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CD40L membrane retention enhances the immunostimulatory effects of CD40 ligation.
Scientific Reports ( IF 3.8 ) Pub Date : 2020-01-15 , DOI: 10.1038/s41598-019-57293-y Taha Elmetwali 1 , Asmaa Salman 1, 2 , Wenbin Wei 3, 4 , Syed A Hussain 5 , Lawrence S Young 6 , Daniel H Palmer 1, 7
Scientific Reports ( IF 3.8 ) Pub Date : 2020-01-15 , DOI: 10.1038/s41598-019-57293-y Taha Elmetwali 1 , Asmaa Salman 1, 2 , Wenbin Wei 3, 4 , Syed A Hussain 5 , Lawrence S Young 6 , Daniel H Palmer 1, 7
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In carcinomas, the nature of CD40 ligand shapes the outcome of CD40 ligation. To date, the consequences of membrane-bound CD40L (mCD40L) on its immune-stimulatory function are unknown. Here, we examined the impact of mCD40L versus soluble CD40L (sCD40L) on T24 bladder carcinoma gene expression profiling. Of 410 differentially expressed genes, 286 were upregulated and 124 downregulated by mCD40L versus sCD40L. Gene ontology enrichment analysis revealed immune-stimulatory function as the most significant enriched biological process affected by upregulated transcripts, while those downregulated were critical for cell growth and division. Furthermore, immature dendritic cells (iDC) responded to mCD40L with enhanced maturation and activation over sCD40L evidenced by higher expression levels of CD83, CD86, HLA-DR and CD54, increased secretion of IL12 and IL10 and higher tumour-antigen (TA) uptake capacity. Furthermore, autologus CD3+ T cells responded to TA-loaded mCD40L-activated DC with increased proliferation and cytotoxic response (CD107a and IFN-γ-producing CD3+ CD8+ T cells) to the tumour-loaded autologous PBMCs compared to sCD40L. Thus, these data indicate that mCD40L enhances the immunostimulatory capacity over sCD40L. Furthermore, the ability of mCD40L to also directly induce cell death in CD40-expressing carcinomas, subsequently releasing tumour-specific antigens into the tumour microenvironment highlights the potential for mCD40L as a multi-faceted anti-cancer immunotherapeutic.
中文翻译：
CD40L 膜保留增强了 CD40 连接的免疫刺激作用。
在癌症中，CD40 配体的性质决定了 CD40 连接的结果。迄今为止，膜结合 CD40L (mCD40L) 对其免疫刺激功能的影响尚不清楚。在这里，我们检查了 mCD40L 与可溶性 CD40L (sCD40L) 对 T24 膀胱癌基因表达谱的影响。在 410 个差异表达基因中，与 sCD40L 相比，mCD40L 上调 286 个基因，下调 124 个基因。基因本体富集分析表明，免疫刺激功能是受转录本上调影响的最重要的富集生物过程，而转录本下调则对细胞生长和分裂至关重要。此外，未成熟树突状细胞（iDC）对 mCD40L 的反应比 sCD40L 的成熟和激活增强，表现为 CD83、CD86、HLA-DR 和 CD54 的表达水平更高、IL12 和 IL10 的分泌增加以及肿瘤抗原（TA）摄取能力更高。此外，与 sCD40L 相比，自体 CD3+ T 细胞对负载 TA 的 mCD40L 激活的 DC 做出反应，对负载肿瘤的自体 PBMC 的增殖和细胞毒性反应（CD107a 和产生 IFN-γ 的 CD3+ CD8+ T 细胞）增加。因此，这些数据表明mCD40L比sCD40L增强免疫刺激能力。此外，mCD40L 还能够直接诱导表达 CD40 的癌症细胞死亡，随后将肿瘤特异性抗原释放到肿瘤微环境中，这凸显了 mCD40L 作为多方面抗癌免疫治疗的潜力。
更新日期：2020-01-15
中文翻译：
CD40L 膜保留增强了 CD40 连接的免疫刺激作用。
在癌症中，CD40 配体的性质决定了 CD40 连接的结果。迄今为止，膜结合 CD40L (mCD40L) 对其免疫刺激功能的影响尚不清楚。在这里，我们检查了 mCD40L 与可溶性 CD40L (sCD40L) 对 T24 膀胱癌基因表达谱的影响。在 410 个差异表达基因中，与 sCD40L 相比，mCD40L 上调 286 个基因，下调 124 个基因。基因本体富集分析表明，免疫刺激功能是受转录本上调影响的最重要的富集生物过程，而转录本下调则对细胞生长和分裂至关重要。此外，未成熟树突状细胞（iDC）对 mCD40L 的反应比 sCD40L 的成熟和激活增强，表现为 CD83、CD86、HLA-DR 和 CD54 的表达水平更高、IL12 和 IL10 的分泌增加以及肿瘤抗原（TA）摄取能力更高。此外，与 sCD40L 相比，自体 CD3+ T 细胞对负载 TA 的 mCD40L 激活的 DC 做出反应，对负载肿瘤的自体 PBMC 的增殖和细胞毒性反应（CD107a 和产生 IFN-γ 的 CD3+ CD8+ T 细胞）增加。因此，这些数据表明mCD40L比sCD40L增强免疫刺激能力。此外，mCD40L 还能够直接诱导表达 CD40 的癌症细胞死亡，随后将肿瘤特异性抗原释放到肿瘤微环境中，这凸显了 mCD40L 作为多方面抗癌免疫治疗的潜力。
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