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Nanotoxicology of an Elastin-like Polypeptide Rapamycin Formulation for Breast Cancer.
Biomacromolecules ( IF 5.5 ) Pub Date : 2020-02-06 , DOI: 10.1021/acs.biomac.9b01431 Santosh Peddi 1 , S Kenny Roberts 2 , John Andrew MacKay 1, 3, 4
Biomacromolecules ( IF 5.5 ) Pub Date : 2020-02-06 , DOI: 10.1021/acs.biomac.9b01431 Santosh Peddi 1 , S Kenny Roberts 2 , John Andrew MacKay 1, 3, 4
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The clinical utility of rapamycin (Rapa) is limited by solubility, bioavailability, and side effects. To overcome this, our team recently reported an elastin-like polypeptide (ELP) nanoparticle with high affinity, noncovalent drug binding, and integrin-mediated cellular uptake. Given the scarcity of pharmacology/toxicology studies of ELP-based drug carriers, this article explores safety and efficacy of ELP-Rapa. ELP-Rapa nanoparticles tested negative for hemolysis, did not interfere in plasma coagulation nor in platelet function, and did not activate the complement. Upon incubation with HepG2 cells, ELP-Rapa revealed significant cellular uptake and trafficking to acidic organelles, consistent with lysosomes. Internalized ELP-Rapa nanoparticles increased oxidative stress 4-fold compared to free drug or free ELP controls. However, mice bearing orthotopic hormone receptor positive BT-474 breast tumors, given a high dose (∼10-fold above therapeutic dose) of 1 month administration of ELP-Rapa, did not induce hepatotoxicity. On the other hand, tumor growth and mTOR signaling were suppressed without affecting body weight. Nanoparticles assembled using ELP technology appear to be a safe and efficient strategy for delivering Rapa.
中文翻译：
用于乳腺癌的弹性蛋白样多肽雷帕霉素制剂的纳米毒理学。
雷帕霉素 (Rapa) 的临床应用受到溶解度、生物利用度和副作用的限制。为了克服这个问题，我们的团队最近报道了一种具有高亲和力、非共价药物结合和整合素介导的细胞摄取的类弹性蛋白多肽（ELP）纳米颗粒。鉴于基于 ELP 的药物载体的药理学/毒理学研究的缺乏，本文探讨了 ELP-Rapa 的安全性和有效性。 ELP-Rapa 纳米颗粒溶血测试呈阴性，不会干扰血浆凝固或血小板功能，也不会激活补体。与 HepG2 细胞一起孵育后，ELP-Rapa 显示出显着的细胞摄取并转运至酸性细胞器，与溶酶体一致。与游离药物或游离 ELP 对照相比，内化 ELP-Rapa 纳米颗粒使氧化应激增加了 4 倍。然而，患有原位激素受体阳性 BT-474 乳腺肿瘤的小鼠，在 1 个月内给予高剂量（治疗剂量的 10 倍）ELP-Rapa 时，并未诱发肝毒性。另一方面，肿瘤生长和 mTOR 信号传导受到抑制，但不影响体重。使用 ELP 技术组装的纳米颗粒似乎是一种安全有效的 Rapa 递送策略。
更新日期：2020-02-07
中文翻译：
用于乳腺癌的弹性蛋白样多肽雷帕霉素制剂的纳米毒理学。
雷帕霉素 (Rapa) 的临床应用受到溶解度、生物利用度和副作用的限制。为了克服这个问题，我们的团队最近报道了一种具有高亲和力、非共价药物结合和整合素介导的细胞摄取的类弹性蛋白多肽（ELP）纳米颗粒。鉴于基于 ELP 的药物载体的药理学/毒理学研究的缺乏，本文探讨了 ELP-Rapa 的安全性和有效性。 ELP-Rapa 纳米颗粒溶血测试呈阴性，不会干扰血浆凝固或血小板功能，也不会激活补体。与 HepG2 细胞一起孵育后，ELP-Rapa 显示出显着的细胞摄取并转运至酸性细胞器，与溶酶体一致。与游离药物或游离 ELP 对照相比，内化 ELP-Rapa 纳米颗粒使氧化应激增加了 4 倍。然而，患有原位激素受体阳性 BT-474 乳腺肿瘤的小鼠，在 1 个月内给予高剂量（治疗剂量的 10 倍）ELP-Rapa 时，并未诱发肝毒性。另一方面，肿瘤生长和 mTOR 信号传导受到抑制，但不影响体重。使用 ELP 技术组装的纳米颗粒似乎是一种安全有效的 Rapa 递送策略。
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