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Pharmacogenomics of poor drug metabolism in Greyhounds: Cytochrome P450 (CYP) 2B11 genetic variation, breed distribution, and functional characterization.
Scientific Reports ( IF 3.8 ) Pub Date : 2020-01-09 , DOI: 10.1038/s41598-019-56660-z Stephanie E Martinez 1 , Marie C Andresen 1 , Zhaohui Zhu 1 , Ioannis Papageorgiou 1, 2 , Michael H Court 1
Scientific Reports ( IF 3.8 ) Pub Date : 2020-01-09 , DOI: 10.1038/s41598-019-56660-z Stephanie E Martinez 1 , Marie C Andresen 1 , Zhaohui Zhu 1 , Ioannis Papageorgiou 1, 2 , Michael H Court 1
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Greyhounds recover more slowly from certain injectable anesthetics than other dog breeds. Previous studies implicate cytochrome P450 (CYP) 2B11 as an important clearance mechanism for these drugs and suggest Greyhounds are deficient in CYP2B11. However, no CYP2B11 gene mutations have been identified that explain this deficiency in Greyhounds. The objectives of this study were to provide additional evidence for CYP2B11 deficiency in Greyhounds, determine the mechanisms underlying this deficiency, and identify CYP2B11 mutations that contribute to this phenotype in Greyhounds. Greyhound livers metabolized CYP2B11 substrates slower, possessed lower CYP2B11 protein abundance, but had similar or higher mRNA expression than other breeds. Gene resequencing identified three CYP2B11 haplotypes, H1 (reference), H2, and H3 that were differentiated by mutations in the gene 3'-untranslated region (3'-UTR). Compared with 63 other dog breeds, Greyhounds had the highest CYP2B11-H3 allele frequency, while CYP2B11-H2 was widely distributed across most breeds. Using 3'-UTR luciferase reporter constructs, CYP2B11-H3 showed markedly lower gene expression (over 70%) compared to CYP2B11-H1 while CYP2B11-H2 expression was intermediate. Truncated mRNA transcripts were observed in CYP2B11-H2 and CYP2B11-H3 but not CYP2B11-H1 transfected cells. Our results implicate CYP2B11 3'-UTR mutations as a cause of decreased CYP2B11 enzyme expression in Greyhounds through reduced translational efficiency.
中文翻译：
灰狗药物代谢不良的药物基因组学：细胞色素 P450 （CYP） 2B11 遗传变异、品种分布和功能表征。
与其他犬种相比，灰狗从某些注射麻醉剂中恢复得更慢。先前的研究表明细胞色素 P450 （CYP） 2B11 是这些药物的重要清除机制，并表明灰狗缺乏CYP2B11。然而，尚未发现CYP2B11基因突变来解释灰狗的这种缺陷。本研究的目的是为灰狗的CYP2B11缺乏提供额外的证据，确定这种缺陷的机制，并确定导致灰狗这种表型的CYP2B11突变。灰狗肝脏CYP2B11底物代谢较慢，CYP2B11蛋白丰度较低，但与其他品种具有相似或较高的 mRNA 表达。基因重测序确定了三种CYP2B11单倍型，H1 （参考）、H2 和 H3，它们通过基因 3'-非翻译区 （3'-UTR） 的突变进行分化。与其他 63 个犬种相比，灰狗的 CYP2B11-H3 等位基因频率最高，而 CYP2B11-H2 广泛分布在大多数犬种中。使用 3'-UTR 荧光素酶报告基因构建体，与 CYP2B11-H1 相比，CYP2B11-H3 的基因表达显著降低 （超过 70%），而 CYP2B11-H2 表达处于中等水平。在 CYP2B11-H2 和 CYP2B11-H3 中观察到截短的 mRNA 转录本，但在 CYP2B11-H1 转染细胞中未观察到截短的 mRNA 转录本。我们的结果表明CYP2B11 3'-UTR 突变是通过降低翻译效率导致灰狗 CYP2B11 酶表达降低的原因。
更新日期：2020-01-09
中文翻译：
灰狗药物代谢不良的药物基因组学：细胞色素 P450 （CYP） 2B11 遗传变异、品种分布和功能表征。
与其他犬种相比，灰狗从某些注射麻醉剂中恢复得更慢。先前的研究表明细胞色素 P450 （CYP） 2B11 是这些药物的重要清除机制，并表明灰狗缺乏CYP2B11。然而，尚未发现CYP2B11基因突变来解释灰狗的这种缺陷。本研究的目的是为灰狗的CYP2B11缺乏提供额外的证据，确定这种缺陷的机制，并确定导致灰狗这种表型的CYP2B11突变。灰狗肝脏CYP2B11底物代谢较慢，CYP2B11蛋白丰度较低，但与其他品种具有相似或较高的 mRNA 表达。基因重测序确定了三种CYP2B11单倍型，H1 （参考）、H2 和 H3，它们通过基因 3'-非翻译区 （3'-UTR） 的突变进行分化。与其他 63 个犬种相比，灰狗的 CYP2B11-H3 等位基因频率最高，而 CYP2B11-H2 广泛分布在大多数犬种中。使用 3'-UTR 荧光素酶报告基因构建体，与 CYP2B11-H1 相比，CYP2B11-H3 的基因表达显著降低 （超过 70%），而 CYP2B11-H2 表达处于中等水平。在 CYP2B11-H2 和 CYP2B11-H3 中观察到截短的 mRNA 转录本，但在 CYP2B11-H1 转染细胞中未观察到截短的 mRNA 转录本。我们的结果表明CYP2B11 3'-UTR 突变是通过降低翻译效率导致灰狗 CYP2B11 酶表达降低的原因。
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