用dBET1（一种靶向蛋白水解的嵌合体）选择性降解BET蛋白，可有效降低脂多糖激活的小胶质细胞的促炎反应。,Biochemical and Biophysical Research Communications

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用dBET1（一种靶向蛋白水解的嵌合体）选择性降解BET蛋白，可有效降低脂多糖激活的小胶质细胞的促炎反应。
Biochemical and Biophysical Research Communications ( IF 2.5 ) Pub Date : 2018-02-16 , DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.02.096
Kelly M DeMars ₁ , Changjun Yang ₁ , Carolina I Castro-Rivera ₁ , Eduardo Candelario-Jalil ₁

Affiliation

Bromodomain和Extraterminal（BET）蛋白对于促炎性基因转录至关重要。BET家族蛋白BRD2，BRD3，BRD4和睾丸特异性BRDT将染色质重塑与基因转录结合在一起，充当组蛋白乙酰转移酶，转录复合物的支架和组蛋白乙酰化的标志物。为了引发炎症反应，细胞需要进行从头基因转录，需要组蛋白修饰蛋白使包裹在组蛋白上的DNA或多或少容易被转录复合物利用。由于BET蛋白是核因子-κB（NF-κB）依赖性基因转录的守门人，因此我们假设BET蛋白，尤其是BRD2和BRD4的降解，与靶向蛋白水解的嵌合体（PROTAC）结合使用时，dBET1会抑制受到脂多糖（LPS）攻击的小胶质细胞的促炎反应。BRD2和BRD4的降解与几种促炎基因的表达显着降低有关：诱导型一氧化氮合酶（iNOS），环氧合酶2（COX-2），白介素（IL）-1β，肿瘤坏死因子-a（TNF- α），IL-6，趋化因子（CC基序）配体2（CCL2）和基质金属蛋白酶9（MMP-9）。这是第一项研究，表明dBET1介导的BET蛋白的靶向降解可强有力地抑制LPS刺激的小胶质细胞的促炎反应。这些数据表明，用dBET1降解BET可能会降低与小胶质细胞/免疫细胞激活相关的体内神经炎症模型中促炎基因的表达。BRD2和BRD4的降解与几种促炎基因的表达显着降低有关：诱导型一氧化氮合酶（iNOS），环氧合酶2（COX-2），白介素（IL）-1β，肿瘤坏死因子-a（TNF- α），IL-6，趋化因子（CC基序）配体2（CCL2）和基质金属蛋白酶9（MMP-9）。这是第一项研究，表明dBET1介导的BET蛋白的靶向降解可强有力地抑制LPS刺激的小胶质细胞的促炎反应。这些数据表明，用dBET1降解BET可能会降低与小胶质细胞/免疫细胞激活相关的体内神经炎症模型中促炎基因的表达。BRD2和BRD4的降解与几种促炎基因的表达显着降低有关：诱导型一氧化氮合酶（iNOS），环氧合酶2（COX-2），白介素（IL）-1β，肿瘤坏死因子-a（TNF- α），IL-6，趋化因子（CC基序）配体2（CCL2）和基质金属蛋白酶9（MMP-9）。这是第一项研究，表明dBET1介导的BET蛋白的靶向降解可强有力地抑制LPS刺激的小胶质细胞的促炎反应。这些数据表明，用dBET1降解BET可能会降低与小胶质细胞/免疫细胞激活相关的体内神经炎症模型中促炎基因的表达。白介素（IL）-1β，肿瘤坏死因子-a（TNF-α），IL-6，趋化因子（CC基序）配体2（CCL2）和基质金属蛋白酶9（MMP-9）。这是第一项研究，表明dBET1介导的BET蛋白的靶向降解可强有力地抑制LPS刺激的小胶质细胞的促炎反应。这些数据表明，用dBET1降解BET可能会降低与小胶质细胞/免疫细胞激活相关的体内神经炎症模型中促炎基因的表达。白介素（IL）-1β，肿瘤坏死因子-a（TNF-α），IL-6，趋化因子（CC基序）配体2（CCL2）和基质金属蛋白酶9（MMP-9）。这是第一项研究，表明dBET1介导的BET蛋白的靶向降解可强有力地抑制LPS刺激的小胶质细胞的促炎反应。这些数据表明，用dBET1降解BET可能会降低与小胶质细胞/免疫细胞激活相关的体内神经炎症模型中促炎基因的表达。

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Selective degradation of BET proteins with dBET1, a proteolysis-targeting chimera, potently reduces pro-inflammatory responses in lipopolysaccharide-activated microglia.

Bromodomain and extraterminal (BET) proteins are essential to pro-inflammatory gene transcription. The BET family proteins, BRD2, BRD3, BRD4, and testis-specific BRDT, couple chromatin remodeling to gene transcription, acting as histone acetyltransferases, scaffolds for transcription complexes, and markers of histone acetylation. To initiate an inflammatory response, cells undergo de novo gene transcription requiring histone-modifying proteins to make DNA wrapped around histones more or less readily available to transcription complexes. Because BET proteins are the gatekeepers of nuclear factor-κB (NF-κB)-dependent gene transcription, we hypothesized that degradation of BET proteins, particularly BRD2 and BRD4, with the proteolysis-targeting chimera (PROTAC) dBET1 would dampen the pro-inflammatory response in microglia subjected to lipopolysaccharide (LPS) challenge. Degradation of BRD2 and BRD4 was associated with significantly reduced expression of several pro-inflammatory genes: inducible nitric oxide synthase (iNOS), cyclooxygenase-2 (COX-2), interleukin (IL)-1β, tumor necrosis factor-a (TNF-α), IL-6, chemokine (C-C motif) ligand 2 (CCL2), and matrix metalloproteinase-9 (MMP-9). This is the first study showing that dBET1-mediated targeted degradation of BET proteins robustly dampens pro-inflammatory responses in LPS-stimulated microglia. These data suggest that BET degradation with dBET1 will likely reduce expression of pro-inflammatory genes in in vivo neuroinflammatory models associated with microglial/immune cell activation.

更新日期：2019-11-01

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