Perfluoralkylated substances (PFAS) such as perfluorooctanoic acid (PFOA) or perfluorooctanesulfonic acid (PFOS) are used to produce, e.g., surface coatings with water- and dirt-repellent properties. These substances have been shown to be hepatotoxic in rodents, and the mechanism of action is mostly attributed to the PFAS-mediated activation of the peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα). In the present study, we investigated by using luciferase-based reporter gene assays whether PFOA, PFOS and six alternative PFAS can activate, in addition to PPARα, eight other human nuclear receptors. All tested PFAS except for perfluorobutanesulfonic acid (PFBS) were able to activate human PPARα. Perfluoro-2-methyl-3-oxahexanoic acid (PMOH) and 3H-perfluoro-3-[(3-methoxypropoxy) propanoic acid] (PMPP) were weak agonists of human PPARγ. The other human nuclear receptors (PPARδ, CAR, PXR, FXR, LXRα, RXRα and RARα) were not affected by any PFAS tested in this study. Although PMOH was more effective than PFOA in stimulating PPARα in the transactivation assay, it was less effective in stimulating PPARα-dependent target gene expression in human HepG2 hepatocarcinoma cells. Notably, any effect observed in this in vitro study only occurred at concentrations higher than 10 μM of the respective PFAS which is in all cases several magnitudes above the average blood concentration in the Western population. Thus, the results suggest that nuclear receptor activation may only play a minor role in potential PFAS-mediated adverse effects in humans.

中文翻译：

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全氟烷基化物质（PFAS）激活人类核受体。

全氟烷基化物质（PFAS），例如全氟辛酸（PFOA）或全氟辛烷磺酸（PFOS）被用于生产例如具有防水和防污性能的表面涂层。这些物质在啮齿动物中被证明具有肝毒性，其作用机理主要归因于PFAS介导的过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的激活。在本研究中，我们使用基于荧光素酶的报道基因检测法调查了PFOA，PFOS和六种替代PFAS是否可以激活除PPARα之外的其他八种人类核受体。除全氟丁烷磺酸（PFBS）外，所有测试的PFAS均能激活人PPARα。全氟-2-甲基-3-氧杂己酸（PMOH）和3H-全氟-3-[（3-甲氧基丙氧基）丙酸]（PMPP）是人PPARγ的弱激动剂。其他人类核受体（PPARδ，CAR，PXR，FXR，LXRα，RXRα和RARα）不受本研究中测试的任何PFAS的影响。尽管在反式激活分析中PMOH在刺激PPARα方面比PFOA更有效，但在刺激人类HepG2肝癌细胞中PPARα依赖性靶基因表达方面却不那么有效。值得注意的是，在该体外研究中观察到的任何效应仅在各自PFAS的浓度高于10μM时才发生，在所有情况下，这些浓度都比西方人群的平均血药浓度高出几个数量级。因此，结果表明核受体活化可能仅在人类潜在的PFAS介导的不良反应中起次要作用。尽管在反式激活分析中PMOH在刺激PPARα方面比PFOA更有效，但在刺激人类HepG2肝癌细胞中PPARα依赖性靶基因表达方面却不那么有效。值得注意的是，在该体外研究中观察到的任何效应仅在各自PFAS的浓度高于10μM时才发生，在所有情况下，这些浓度都比西方人群的平均血药浓度高出几个数量级。因此，结果表明核受体活化可能仅在人类潜在的PFAS介导的不良反应中起次要作用。尽管在反式激活分析中PMOH在刺激PPARα方面比PFOA更有效，但在刺激人类HepG2肝癌细胞中PPARα依赖性靶基因表达方面却不那么有效。值得注意的是，在该体外研究中观察到的任何效应仅在各自PFAS的浓度高于10μM时才发生，在所有情况下，这些浓度都比西方人群的平均血药浓度高出几个数量级。因此，结果表明核受体活化可能仅在人类潜在的PFAS介导的不良反应中起次要作用。在该体外研究中观察到的任何效应仅在各自PFAS的浓度高于10μM时才会发生，在所有情况下，该浓度均比西方人群的平均血药浓度高几个数量级。因此，结果表明核受体活化可能仅在人类潜在的PFAS介导的不良反应中起次要作用。在该体外研究中观察到的任何效应仅在各自PFAS的浓度高于10μM时才会发生，在所有情况下，该浓度均比西方人群的平均血药浓度高几个数量级。因此，结果表明核受体活化可能仅在人类潜在的PFAS介导的不良反应中起次要作用。