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3-羟基-3-甲基戊二酸损害大鼠大脑中的氧化还原和能量稳态、线粒体动力学和内质网-线粒体串扰。
Neurotoxicity Research ( IF 2.9 ) Pub Date : 2019-11-13 , DOI: 10.1007/s12640-019-00122-x Mateus Struecker da Rosa 1 , Nevton Teixeira da Rosa-Junior 1 , Belisa Parmeggiani 1 , Nícolas Manzke Glänzel 1 , Leonardo de Moura Alvorcem 1 , Rafael Teixeira Ribeiro 1 , Mateus Grings 1 , Moacir Wajner 2, 3 , Guilhian Leipnitz 2, 4
Neurotoxicity Research ( IF 2.9 ) Pub Date : 2019-11-13 , DOI: 10.1007/s12640-019-00122-x Mateus Struecker da Rosa 1 , Nevton Teixeira da Rosa-Junior 1 , Belisa Parmeggiani 1 , Nícolas Manzke Glänzel 1 , Leonardo de Moura Alvorcem 1 , Rafael Teixeira Ribeiro 1 , Mateus Grings 1 , Moacir Wajner 2, 3 , Guilhian Leipnitz 2, 4
Affiliation
3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA 裂解酶 (HL) 缺乏症是一种神经代谢紊乱,其特征是 3-hydroxy-3-methylglutaric acid (HMG) 在组织和生物体液中大量积累。患者通常在出生后的第一年出现代谢性酸中毒、非酮症性低血糖、肌张力减退、嗜睡和昏迷。由于在代谢失代偿期间可能会触发或恶化神经系统症状,其特征是有机酸的高尿排泄,本研究调查了 HMG 脑室内给药对氧化还原稳态、柠檬酸循环酶活性、动力学(线粒体融合和裂变)的影响),以及注射后 1 天(短期)或 20 天(长期)安乐死的新生大鼠大脑中的内质网 (ER)-线粒体串扰。HMG 诱导脂质过氧化并降低谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx) 和柠檬酸循环酶的活性,表明给药后 1 天生物能量和氧化还原破坏。HMG 增加了参与 ER-线粒体串扰和线粒体融合的蛋白质 VDAC1、Grp75 和 mitofusin-1 的水平。此外,HMG 降低突触素水平和 tau 磷酸化,并增加活性 caspase-3 含量,表明细胞受损。最后,HMG 降低了 GPx 活性和突触素水平,并在注射后 20 天改变了 MAPK 磷酸化,表明这种有机酸进一步诱导了长期毒性。总之,这些数据表明 HMG 诱导氧化应激并破坏生物能量学、动力学、ER-线粒体通讯,和出生后不久大鼠大脑中的信号通路。可以推测,这些机制是新生儿期 HL 缺陷患者失代偿期间症状发作和进展的基础。
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更新日期:2019-11-13
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