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Fimepinostat 是一种新型 HDAC 和 PI3K 双重抑制剂,可在没有 T 细胞激活的情况下有效逆转 HIV-1 体外潜伏期。
Journal of Virus Eradication ( IF 3.5 ) Pub Date : 2019-09-18 Jesper D Gunst 1, 2 , Kathrine Kjær 1, 2 , Rikke Olesen 1, 2 , Thomas A Rasmussen 1, 2 , Lars Østergaard 1, 2 , Paul W Denton 1, 2 , Ole S Søgaard 1, 2 , Martin Tolstrup 1, 2
Journal of Virus Eradication ( IF 3.5 ) Pub Date : 2019-09-18 Jesper D Gunst 1, 2 , Kathrine Kjær 1, 2 , Rikke Olesen 1, 2 , Thomas A Rasmussen 1, 2 , Lars Østergaard 1, 2 , Paul W Denton 1, 2 , Ole S Søgaard 1, 2 , Martin Tolstrup 1, 2
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目的 测试非美司他 (CUDC-907) 的潜力,它是组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 和磷脂酰肌醇-3-激酶 (PI3K) 的双重抑制剂,可逆转人类免疫缺陷病毒 1 型 (HIV-1) 在感染细胞系中的潜伏期和在长期联合抗逆转录病毒治疗 (cART) 中来自 HIV-1 感染供体的 CD4+ T 细胞中。方法 潜在 HIV-1 感染的 J-lat Tat-GFP 和 ACH-2 细胞系用临床相关浓度的非美匹诺他刺激,使用 HDAC 抑制剂 (HDACi) 帕比司他和罗米地辛进行比较。接下来,在体外刺激长期 cART 上感染 HIV-1 的供体的 CD4+ T 细胞,并测量细胞相关的未剪接 HIV-1 RNA 以量化 HIV-1 转录的变化。最后,使用来自未感染供体的外周血单核细胞确定非美匹诺他对 T 细胞活化(CD69 表达)和增殖(Ki67 表达)的影响。结果 我们发现fimepinostat 是一种有效的潜伏期逆转剂。这在两个潜伏感染的细胞系以及从 HIV-1 供体分离的 CD4+ T 细胞离体中都是如此。相对于治疗剂量水平,fimepinostat 显示出与 romidepsin 相当的潜伏期逆转潜力,romidepsin 是 HIV-1 治愈相关试验中测试的最有效的 HDACi。有趣的是,与 romidepsin 相比,fimepinostat 刺激导致 T 细胞活化降低并且对 T 细胞增殖没有负面影响。结论 在治疗浓度下,HDAC 和 PI3K 双重抑制剂 fimepinostat 是一种有效的 HIV-1 潜伏期逆转剂,它不会诱导 T 细胞活化和增殖。fimepinostat 作为潜伏期逆转剂的潜力值得进一步研究。
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更新日期:2019-11-01
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