UDP-葡萄糖醛酸转移酶 (UGT) 介导的细胞色素 P450 3A4 活性衰减：UGT 异构体依赖性抑制机制。,British Journal of Pharmacology

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UDP-葡萄糖醛酸转移酶 (UGT) 介导的细胞色素 P450 3A4 活性衰减：UGT 异构体依赖性抑制机制。
British Journal of Pharmacology ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-01-23 , DOI: 10.1111/bph.14900
Yuu Miyauchi _{1,

2} , Yoshitaka Tanaka ₂ , Kiyoshi Nagata ₃ , Yasushi Yamazoe ₄ , Peter I Mackenzie ₅ , Hideyuki Yamada ₁ , Yuji Ishii ₁

Affiliation

背景和目的细胞色素 P450 (CYP, P450) 3A4 参与 50% 药物的代谢，其体内催化活性不仅仅通过肝脏表达水平来解释。我们之前证明 UDP-葡萄糖醛酸转移酶 (UGT) 2B7 通过相互作用抑制 CYP3A4 活性。在本研究中，我们将 UGT1A9 作为 CYP3A4 的另一种候选调节剂。实验方法我们使用杆状病毒-昆虫细胞表达系统制备了共表达的酶，并比较了存在和不存在 UGT1A9 的情况下的 CYP3A4 活性。用地塞米松治疗 Wistar 大鼠，并使用肝微粒体来阐明 CYP3A-UGT1A 相互作用的作用。关键结果 UGT1A9 和 UGT2B7 与 CYP3A4 相互作用并抑制。动力学分析表明，两种 UGT 均显着降低了 CYP3A4 活性的 Vmax。此外，UGT1A9和UGT2B7的C端截短突变体仍保留了抑制能力。地塞米松治疗可诱导不同程度的肝脏 CYP3As 和 UGT1As。通过这种处理，CYP3A 的营业额提高了约两倍。结论和启示动力学参数的变化表明UGT1A9抑制CYP3A4活性的机制与UGT2B7几乎相同。UGT 的管腔结构域包含抑制性相互作用位点，而 C 端结构域可能有助于以 UGT 亚型特异性方式调节抑制。CYP3A-UGT1A 相互作用似乎受到地塞米松治疗的干扰，抑制被部分取消。CYP3A4-UGT 相互作用将有助于更好地了解 CYP3A4 活性中个体间/个体内差异的原因。UGT1A9 和 UGT2B7 的 C 末端截短突变体仍保留抑制能力。地塞米松治疗可诱导不同程度的肝脏 CYP3As 和 UGT1As。通过这种处理，CYP3A 的营业额提高了约两倍。结论和启示动力学参数的变化表明UGT1A9抑制CYP3A4活性的机制与UGT2B7几乎相同。UGT 的管腔结构域包含抑制性相互作用位点，而 C 端结构域可能有助于以 UGT 亚型特异性方式调节抑制。CYP3A-UGT1A 相互作用似乎受到地塞米松治疗的干扰，抑制被部分取消。CYP3A4-UGT 相互作用将有助于更好地了解 CYP3A4 活性中个体间/个体内差异的原因。UGT1A9 和 UGT2B7 的 C 末端截短突变体仍保留抑制能力。地塞米松治疗可诱导不同程度的肝脏 CYP3As 和 UGT1As。通过这种处理，CYP3A 的营业额提高了约两倍。结论和启示动力学参数的变化表明UGT1A9抑制CYP3A4活性的机制与UGT2B7几乎相同。UGT 的管腔结构域包含抑制性相互作用位点，而 C 端结构域可能有助于以 UGT 亚型特异性方式调节抑制。CYP3A-UGT1A 相互作用似乎受到地塞米松治疗的干扰，抑制被部分取消。CYP3A4-UGT 相互作用将有助于更好地了解 CYP3A4 活性中个体间/个体内差异的原因。

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UDP-Glucuronosyltransferase (UGT)-mediated attenuations of cytochrome P450 3A4 activity: UGT isoform-dependent mechanism of suppression.

BACKGROUND AND PURPOSE Cytochrome P450 (CYP, P450) 3A4 is involved in the metabolism of 50% of drugs and its catalytic activity in vivo is not explained only by hepatic expression levels. We previously demonstrated that UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 2B7 suppressed CYP3A4 activity through an interaction. In the present study, we target UGT1A9 as another candidate modulator of CYP3A4. EXPERIMENTAL APPROACH We prepared co-expressed enzymes using the baculovirus-insect cell expression system and compared CYP3A4 activity in the presence and absence of UGT1A9. Wistar rats were treated with dexamethasone and liver microsomes were used to elucidate the role of CYP3A-UGT1A interactions. KEY RESULTS UGT1A9 and UGT2B7 interacted with and suppressed CYP3A4. Kinetic analyses showed that both of the UGTs significantly reduced Vmax of CYP3A4 activity. In addition, C-terminal truncated mutants of UGT1A9 and UGT2B7 still retained the suppressive capacity. Dexamethasone treatment induced hepatic CYP3As and UGT1As at different magnitudes. Turnover of CYP3A was enhanced about twofold by this treatment. CONCLUSION AND IMPLICATIONS The changes of kinetic parameters suggested that UGT1A9 suppressed CYP3A4 activity with almost the same mechanism as UGT2B7. The luminal domain of UGTs contains the suppressive interaction site(s), whereas the C-terminal domain may contribute to modulating suppression in a UGT isoform-specific manner. CYP3A-UGT1A interaction seemed to be disturbed by dexamethasone treatment and the suppression was partially cancelled. CYP3A4-UGT interactions would help to better understand the causes of inter/intra-individual differences in CYP3A4 activity.

更新日期：2019-11-01

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