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苯并氧杂硼杂环磷酸二酯酶抑制剂治疗皮肤炎症:选择性,细胞活性以及对与皮肤炎症和皮肤结构变化相关的细胞因子的影响。
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics ( IF 3.1 ) Pub Date : 2016-06-30 , DOI: 10.1124/jpet.116.232819
Chen Dong 1 , Charlotte Virtucio 2 , Olga Zemska 2 , Grober Baltazar 2 , Yasheen Zhou 2 , Diogo Baia 2 , Shannon Jones-Iatauro 2 , Holly Sexton 2 , Shamra Martin 2 , Joshua Dee 2 , Yvonne Mak 2 , Maliwan Meewan 2 , Fernando Rock 2 , Tsutomu Akama 2 , Kurt Jarnagin 2
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牛皮癣和特应性皮炎是影响数百万患者的皮肤疾病。在这里,我们表征苯并氧杂硼酸酯磷酸二酯酶(PDE)-4抑制剂,这是一类新的局部类药物,在2期或3期研究中已证明对牛皮癣和特应性皮炎具有治疗作用。Crisaborole [AN2728,4-(((1-hydroxy-1,3-dihydrobenzo [c] [1,2] oxaborol-5-yl)oxy]苄腈],compd2 [2-乙氧基-6-((1-羟基- 1,3-二氢苯并[c] [1,2] oxaborol-5-基)氧基)烟腈],compd3 [6-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c] [1,2] oxaborol-5 -基)氧基)-2-(2-异丙氧基乙氧基)烟腈]和compd4 [5-氯-6-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c] [1,2]氧杂硼-5-基)氧基)-2-(((4-氧戊基)氧基)烟腈]是有效的PDE4抑制剂,对PDE4同工型具有相似的亲和力,并且对催化域和全长酶具有同等的抑制作用。这些苯并氧杂硼烷对其他PDE同工酶的活性较低。Compd4与PDE4B2的催化结构域结合,其氧杂硼烷基与催化双金属螯合,并在底物水解过程中与cAMP中的磷酸盐重叠,并且相互作用扩展到腺嘌呤口袋中。在细胞培养中,苯并x硼烷PDE4抑制剂抑制肿瘤坏死因子-α,白介素(IL)-23,IL-17,干扰素-γ,IL-4,IL-5,IL-13和IL-22的释放,以及这些细胞因子导致皮肤结构和屏障功能的病理变化,以及特应性皮炎和牛皮癣的免疫失调。用compd3或N(6),2'-O-二丁酰腺苷3',5'处理 环一磷酸增加人单核细胞中cAMP反应元件结合蛋白的磷酸化,并减少人T细胞中细胞外信号调节的激酶磷酸化;这些变化导致细胞因子产生减少,并且是compd3阻止细胞因子释放的机制之一。局部compd3渗透皮肤并抑制佛波肉豆蔻酸酯乙酸酯诱导的IL-13,IL-22,IL-17F和IL-23转录,以及卡泊三醇诱导的小鼠胸腺基质淋巴细胞生成素表达。皮肤变薄是糖皮质激素的主要剂量限制副作用。相反,重复使用compd3不会使小鼠皮肤变薄。这些发现表明苯并氧杂硼烷PDE4抑制剂在治疗牛皮癣和特应性皮炎方面的潜在益处和安全性。这些变化导致细胞因子产生减少,并且是compd3阻止细胞因子释放的机制之一。局部compd3渗透皮肤并抑制佛波肉豆蔻酸酯乙酸酯诱导的IL-13,IL-22,IL-17F和IL-23转录,以及卡泊三醇诱导的小鼠胸腺基质淋巴细胞生成素表达。皮肤变薄是糖皮质激素的主要剂量限制副作用。相反,重复使用compd3不会使小鼠皮肤变薄。这些发现表明苯并氧杂硼烷PDE4抑制剂在治疗牛皮癣和特应性皮炎方面的潜在益处和安全性。这些变化导致细胞因子产生减少,并且是compd3阻止细胞因子释放的机制之一。局部compd3渗透皮肤并抑制佛波肉豆蔻酸酯乙酸酯诱导的IL-13,IL-22,IL-17F和IL-23转录,以及卡泊三醇诱导的小鼠胸腺基质淋巴细胞生成素表达。皮肤变薄是糖皮质激素的主要剂量限制副作用。相反,重复使用compd3不会使小鼠皮肤变薄。这些发现表明苯并氧杂硼烷PDE4抑制剂在治疗牛皮癣和特应性皮炎方面的潜在益处和安全性。IL-23转录和卡泊三醇诱导的小鼠胸腺基质淋巴细胞生成素表达。皮肤变薄是糖皮质激素的主要剂量限制副作用。相反,重复使用compd3不会使小鼠皮肤变薄。这些发现表明苯并氧杂硼烷PDE4抑制剂在治疗牛皮癣和特应性皮炎方面的潜在益处和安全性。IL-23转录和卡泊三醇诱导的小鼠胸腺基质淋巴细胞生成素表达。皮肤变薄是糖皮质激素的主要剂量限制副作用。相反,重复使用compd3不会使小鼠皮肤变薄。这些发现表明苯并氧杂硼烷PDE4抑制剂在治疗牛皮癣和特应性皮炎方面的潜在益处和安全性。



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更新日期:2019-11-01
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