Leukotriene B4 (LTB4 ) plays a prominent role in innate immunity as it induces phagocyte recruitment, the release of antimicrobial effectors, and as it potentiates the ingestion and killing of pathogens. In humans, LTB4 has a short half-life and is rapidly metabolized by leukocytes, notably into 20-OH- and 20-COOH-LTB4 by neutrophils. Although these LTB4 metabolites bind to the BLT1 receptor with high affinity, they activate neutrophils to a much lower extent than LTB4 . We thus postulated that LTB4 metabolites could dampen BLT1 -mediated responses, therefore limiting the impact of LTB4 on human neutrophil functions. We found that 20-OH-LTB4 and 20-COOH-LTB4 inhibited all of the LTB4 -mediated neutrophil responses we tested (migration, degranulation, leukotriene biosynthesis). The potencies of the different compounds at inhibiting LTB4 -mediated responses were 20-OH-LTB4 = CP 105,696 (BLT1 antagonist) > > 20-COOH-LTB4 ≥ resolvin E1 (RVE1 ). In contrast, the fMLP- and IL-8-mediated responses we tested were not affected by the LTB4 metabolites or RVE1 . 20-OH-LTB4 and 20-COOH-LTB4 also inhibited the LTB4 -mediated migration of human eosinophils but not that induced by 5-KETE. Moreover, using 20-COOH-LTB4 , LTB4 , and LTB4 -alkyne, we show that LTB4 is a chemotactic, rather than a chemokinetic factor for both human neutrophils and eosinophils. In conclusion, our data indicate that LTB4 metabolites and RVE1 act as natural inhibitors of LTB4 -mediated responses. Thus, preventing LTB4 ω-oxidation might result in increased innate immunity and granulocyte functions.

中文翻译：

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20-羟基和20-羧基白三烯（LT）B4下调LTB4介导的人类嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的反应。

白三烯B4（LTB4）在先天免疫中起着重要作用，因为它诱导吞噬细胞募集，抗菌效应物的释放，并增强病原体的摄取和杀灭。在人类中，LTB4的半衰期短，并且被白细胞迅速代谢，特别是被嗜中性粒细胞代谢为20-OH-和20-COOH-LTB4。尽管这些LTB4代谢物以高亲和力与BLT1受体结合，但它们激活中性粒细胞的程度比LTB4低得多。因此，我们推测LTB4代谢产物可以抑制BLT1介导的反应，因此限制了LTB4对人类中性粒细胞功能的影响。我们发现20-OH-LTB4和20-COOH-LTB4抑制了我们测试的所有LTB4介导的中性粒细胞反应（迁移，脱粒，白三烯生物合成）。不同化合物抑制LTB4介导的反应的效力为20-OH-LTB4 = CP 105,696（BLT1拮抗剂）>> 20-COOH-LTB4≥resolvin E1（RVE1）。相反，我们测试的fMLP和IL-8介导的反应不受LTB4代谢产物或RVE1的影响。20-OH-LTB4和20-COOH-LTB4也抑制LTB4介导的人嗜酸性粒细胞迁移，但不能抑制5-KETE诱导的迁移。此外，使用20-COOH-LTB4，LTB4和LTB4-炔烃，我们显示LTB4是人嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的趋化因子，而不是化学动力学因子。总之，我们的数据表明LTB4代谢产物和RVE1是LTB4介导的反应的天然抑制剂。因此，防止LTB4ω-氧化可导致先天免疫和粒细胞功能增强。696（BLT1拮抗剂）>> 20-COOH-LTB4≥resolvin E1（RVE1）。相反，我们测试的fMLP和IL-8介导的反应不受LTB4代谢产物或RVE1的影响。20-OH-LTB4和20-COOH-LTB4也抑制LTB4介导的人嗜酸性粒细胞迁移，但不能抑制5-KETE诱导的迁移。此外，使用20-COOH-LTB4，LTB4和LTB4-炔烃，我们显示LTB4是人嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的趋化因子，而不是化学动力学因子。总之，我们的数据表明LTB4代谢产物和RVE1是LTB4介导的反应的天然抑制剂。因此，防止LTB4ω-氧化可导致先天免疫和粒细胞功能增强。696（BLT1拮抗剂）>> 20-COOH-LTB4≥resolvin E1（RVE1）。相反，我们测试的fMLP和IL-8介导的反应不受LTB4代谢产物或RVE1的影响。20-OH-LTB4和20-COOH-LTB4也抑制LTB4介导的人嗜酸性粒细胞迁移，但不能抑制5-KETE诱导的迁移。此外，使用20-COOH-LTB4，LTB4和LTB4-炔烃，我们显示LTB4是人嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的趋化因子，而不是化学动力学因子。总之，我们的数据表明LTB4代谢产物和RVE1是LTB4介导的反应的天然抑制剂。因此，防止LTB4ω-氧化可导致先天免疫和粒细胞功能增强。20-OH-LTB4和20-COOH-LTB4也抑制LTB4介导的人嗜酸性粒细胞迁移，但不能抑制5-KETE诱导的迁移。此外，使用20-COOH-LTB4，LTB4和LTB4-炔烃，我们显示LTB4是人嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的趋化因子，而不是化学动力学因子。总之，我们的数据表明LTB4代谢产物和RVE1是LTB4介导的反应的天然抑制剂。因此，防止LTB4ω-氧化可导致先天免疫和粒细胞功能增强。20-OH-LTB4和20-COOH-LTB4也抑制LTB4介导的人嗜酸性粒细胞迁移，但不能抑制5-KETE诱导的迁移。此外，使用20-COOH-LTB4，LTB4和LTB4-炔烃，我们显示LTB4是人嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的趋化因子，而不是化学动力学因子。总之，我们的数据表明LTB4代谢产物和RVE1是LTB4介导的反应的天然抑制剂。因此，防止LTB4ω-氧化可导致先天免疫和粒细胞功能增强。我们的数据表明LTB4代谢产物和RVE1是LTB4介导的反应的天然抑制剂。因此，防止LTB4ω-氧化可导致先天免疫和粒细胞功能增强。我们的数据表明LTB4代谢产物和RVE1是LTB4介导的反应的天然抑制剂。因此，防止LTB4ω-氧化可导致先天免疫和粒细胞功能增强。