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像2/3酶抑制剂一样的赖氨酰氧化酶PXS-5153A减少了交联并改善了纤维化。
Journal of Cellular and Molecular Medicine ( IF 4.3 ) Pub Date : 2018-12-09 , DOI: 10.1111/jcmm.14074 Heidi Schilter 1 , Alison D Findlay 1 , Lara Perryman 1 , Tin T Yow 1 , Joshua Moses 1 , Amna Zahoor 1 , Craig I Turner 1 , Mandar Deodhar 1 , Jonathan S Foot 1 , Wenbin Zhou 1 , Angelique Greco 1 , Amar Joshi 1 , Benjamin Rayner 2, 3 , Sarah Townsend 4, 5 , Alberto Buson 1 , Wolfgang Jarolimek 1
Journal of Cellular and Molecular Medicine ( IF 4.3 ) Pub Date : 2018-12-09 , DOI: 10.1111/jcmm.14074 Heidi Schilter 1 , Alison D Findlay 1 , Lara Perryman 1 , Tin T Yow 1 , Joshua Moses 1 , Amna Zahoor 1 , Craig I Turner 1 , Mandar Deodhar 1 , Jonathan S Foot 1 , Wenbin Zhou 1 , Angelique Greco 1 , Amar Joshi 1 , Benjamin Rayner 2, 3 , Sarah Townsend 4, 5 , Alberto Buson 1 , Wolfgang Jarolimek 1
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纤维化的特征在于细胞外基质和交联蛋白(尤其是胶原蛋白和弹性蛋白)的过多沉积,从而导致组织变硬和器官功能受损。赖氨酰氧化酶是此过程中的关键角色,因为它们通过赖氨酸或羟赖氨酸的ε-氨基在胶原蛋白侧链上的氧化来引发胶原交联,随后其二聚形成不成熟,或三聚形成成熟的胶原交联。LOXL2在纤维化和癌症中的作用已得到充分证明,但是LOXL2和LOXL3在疾病过程中的特定酶功能尚不清楚。在本文中,我们描述了PXS-5153A的开发,PXS-5153A是一种基于新型机制的速效双LOXL2 / LOXL3抑制剂,可用于询问这些酶在胶原交联和纤维化模型中的作用。PXS-5153A在体外剂量依赖性地减少了LOXL2介导的胶原蛋白氧化和胶原蛋白交联。在两种肝纤维化模型中,四氯化碳或链脲佐菌素/高脂饮食诱导的PXS-5153A通过减少胶原蛋白含量和胶原蛋白交联来降低疾病的严重程度并改善肝功能。在心肌梗塞中,PXS-5153A可改善心输出量。总之,这些结果表明,由于它们在胶原蛋白交联中的关键作用,抑制LOXL2 / LOXL3的酶促活性代表了一种创新的纤维化治疗方法。PXS-5153A通过减少胶原蛋白含量和胶原蛋白交联来降低疾病严重程度并改善肝功能。在心肌梗塞中,PXS-5153A可改善心输出量。总之,这些结果表明,由于它们在胶原蛋白交联中的关键作用,抑制LOXL2 / LOXL3的酶促活性代表了一种创新的纤维化治疗方法。PXS-5153A通过减少胶原蛋白含量和胶原蛋白交联来降低疾病严重程度并改善肝功能。在心肌梗塞中,PXS-5153A可改善心输出量。总之,这些结果表明,由于它们在胶原蛋白交联中的关键作用,抑制LOXL2 / LOXL3的酶促活性代表了一种创新的纤维化治疗方法。
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更新日期:2019-11-01
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