The complement system represents an innate immune mechanism of host defense that has three effector arms, the C3a receptor, the C5a receptor (C5aR), and the membrane attack complex. Because of its inflammatory and immune-enhancing properties, the biological activity of C5a and its classical receptor have been widely studied. Because specific antagonism of the C5aR could have therapeutic benefit without affecting the protective immune response, the C5aR continues to be a promising target for pharmaceutical research. The lack of specific, potent and orally bioavailable small-molecule antagonists has limited the clinical investigation of the C5aR. We report the discovery of NDT 9513727 [N,N-bis(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1-butyl-2,4-diphenyl-1H-imidazole-5-methanamine], a small-molecule, orally bioavailable, selective, and potent inverse agonist of the human C5aR. NDT 9513727 was discovered based on the integrated use of in vitro affinity and functional assays in conjunction with medicinal chemistry. NDT 9513727 inhibited C5a-stimulated responses, including guanosine 5'-3-O-(thio)triphosphate binding, Ca(2+) mobilization, oxidative burst, degranulation, cell surface CD11b expression and chemotaxis in various cell types with IC(50)s from 1.1 to 9.2 nM, respectively. In C5a competition radioligand binding experiments, NDT 9513727 exhibited an IC(50) of 11.6 nM. NDT 9513727 effectively inhibited C5a-induced neutropenia in gerbil and cynomolgus macaque in vivo. The findings suggest that NDT 9513727 may be a promising new entity for the treatment of human inflammatory diseases.

中文翻译：

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NDT 9513727 [N，N-双（1,3-苯并二恶唑-5-基甲基）-1-丁基-2,4-二苯基-1H-咪唑-5-甲胺]的鉴定和表征，一种新型的可口服生物利用的C5a受体反向激动剂。

补体系统代表宿主防御的先天免疫机制，具有三个效应子臂：C3a受体，C5a受体（C5aR）和膜攻击复合物。由于其炎症和免疫增强特性，C5a及其经典受体的生物学活性已得到广泛研究。由于C5aR的特异性拮抗作用可以在不影响保护性免疫反应的情况下产生治疗效果，因此C5aR仍然是药物研究的有希望的目标。缺乏特异性，有效和口服生物利用的小分子拮抗剂限制了C5aR的临床研究。我们报告了无损检测的无损检测NDT 9513727 [N，N-双（1,3-苯并二恶唑-5-基甲基）-1-丁基-2,4-二苯基-1H-咪唑-5-甲胺]生物利用度，选择性，和人类C5aR的强反向激动剂。NDT 9513727是基于体外亲和力和功能性检测与药物化学的综合使用而发现的。NDT 9513727抑制了C5a刺激的应答，包括鸟苷5'-3-O-（硫代）三磷酸结合，Ca（2+）动员，氧化爆发，脱粒，细胞表面CD11b表达和趋化性在各种类型的细胞中具有IC（50）分别从1.1到9.2 nM。在C5a竞争放射性配体结合实验中，NDT 9513727的IC（50）为11.6 nM。NDT 9513727在体内有效抑制沙土和食蟹猕猴中C5a诱导的中性粒细胞减少。研究结果表明，NDT 9513727可能是治疗人类炎性疾病的有前途的新实体。NDT 9513727是基于体外亲和力和功能性检测与药物化学的综合使用而发现的。NDT 9513727抑制了C5a刺激的应答，包括鸟苷5'-3-O-（硫代）三磷酸结合，Ca（2+）动员，氧化爆发，脱粒，细胞表面CD11b表达和趋化性在各种类型的细胞中具有IC（50）分别从1.1到9.2 nM。在C5a竞争放射性配体结合实验中，NDT 9513727的IC（50）为11.6 nM。NDT 9513727在体内有效抑制沙土和食蟹猕猴中C5a诱导的中性粒细胞减少。研究结果表明，NDT 9513727可能是治疗人类炎性疾病的有前途的新实体。NDT 9513727是基于体外亲和力和功能性检测与药物化学的综合使用而发现的。NDT 9513727抑制了C5a刺激的反应，包括鸟苷5'-3-O-（硫代）三磷酸结合，Ca（2+）动员，氧化爆发，脱粒，细胞表面CD11b表达和趋化性在各种类型的细胞中与IC（50）分别从1.1到9.2 nM。在C5a竞争放射性配体结合实验中，NDT 9513727的IC（50）为11.6 nM。NDT 9513727在体内有效抑制沙土和食蟹猕猴中C5a诱导的中性粒细胞减少。研究结果表明，NDT 9513727可能是治疗人类炎性疾病的有前途的新实体。包括鸟苷5'-3-O-（硫代）三磷酸结合，Ca（2+）动员，氧化爆发，脱粒，细胞表面CD11b表达和趋化性在各种细胞类型中的IC（50）s分别为1.1至9.2 nM 。在C5a竞争放射性配体结合实验中，NDT 9513727的IC（50）为11.6 nM。NDT 9513727在体内有效抑制沙土和食蟹猕猴中C5a诱导的中性粒细胞减少。研究结果表明，NDT 9513727可能是治疗人类炎性疾病的有前途的新实体。包括鸟苷5'-3-O-（硫代）三磷酸结合，Ca（2+）动员，氧化爆发，脱粒，细胞表面CD11b表达和趋化性在各种细胞类型中的IC（50）s分别为1.1至9.2 nM 。在C5a竞争放射性配体结合实验中，NDT 9513727的IC（50）为11.6 nM。NDT 9513727在体内有效抑制沙土和食蟹猕猴中C5a诱导的中性粒细胞减少。研究结果表明，NDT 9513727可能是治疗人类炎性疾病的有前途的新实体。NDT 9513727在体内有效抑制沙土和食蟹猕猴中C5a诱导的中性粒细胞减少。研究结果表明，NDT 9513727可能是治疗人类炎性疾病的有前途的新实体。NDT 9513727在体内有效抑制沙土和食蟹猕猴中C5a诱导的中性粒细胞减少。研究结果表明，NDT 9513727可能是治疗人类炎性疾病的有前途的新实体。