Previously we synthesized JCI-20679, a novel thiophene-3-carboxamide analog of annonaceous acetogenins which have shown potent antitumor activity, with no serious side effects, in mouse xenograft models. In this study, we investigated the antitumor mechanism of JCI-20679. The growth inhibition profile (termed "fingerprint") of this agent across a panel of 39 human cancer cell lines (termed "JFCR39") was measured; this fingerprint was analyzed by the COMPARE algorithm utilizing the entire drug sensitivity database for the JFCR39 panel. The JCI-20679-specific fingerprint exhibited a high similarity to those of two antidiabetic biguanides and a natural rotenoid deguelin which were already known to be mitochondrial complex I inhibitors. In addition, the fingerprint exhibited by JCI-20679 was not similar to that displayed by any typical anticancer drugs within the database, suggesting that it has a unique mode of action. In vitro experiments using bovine heart-derived mitochondria showed direct inhibition of mitochondrial complex I by JCI-20679 and associated derivatives. This inhibition of enzymatic activity positively correlated with tumor cell growth inhibition. Furthermore, a fluorescently labeled derivative of JCI-20679 localized to the mitochondria of live cancer cells in vitro. These results suggest that JCI-20679 can inhibit cancer cell growth by inhibiting mitochondrial complex I. Our results show that JCI-20679 is a novel anticancer drug lead with a unique mode of action.

中文翻译：

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丙酮酸促黄素的新型噻吩-3-羧酰胺类似物通过抑制线粒体复合体I表现出抗肿瘤活性。

以前，我们合成了JCI-20679，这是一种新的无乙酰乙酸原的噻吩3-羧酰胺类似物，在小鼠异种移植模型中显示出有效的抗肿瘤活性，而没有严重的副作用。在这项研究中，我们研究了JCI-20679的抗肿瘤机制。测量了该试剂在一组39种人类癌细胞系（称为“ JFCR39”）中的生长抑制曲线（称为“指纹”）。该指纹是通过COMPARE算法利用JFCR39面板的整个药物敏感性数据库进行分析的。JCI-20679特异的指纹图谱与已知是线粒体复合物I抑制剂的两种抗糖尿病双胍和天然类胡萝卜素德盖林具有高度相似性。此外，JCI-20679展示的指纹与数据库中任何典型的抗癌药物展示的指纹都不相似，表明它具有独特的作用方式。使用牛心脏衍生的线粒体进行的体外实验显示，JCI-20679及其相关衍生物可直接抑制线粒体复合体I。这种对酶活性的抑制与肿瘤细胞生长抑制正相关。此外，荧光标记的JCI-20679衍生物在体外定位于活癌细胞的线粒体。这些结果表明，JCI-20679可通过抑制线粒体复合体I来抑制癌细胞的生长。我们的结果表明，JCI-20679是具有独特作用方式的新型抗癌药。使用牛心脏衍生的线粒体进行的体外实验显示，JCI-20679及其相关衍生物可直接抑制线粒体复合体I。这种对酶活性的抑制与肿瘤细胞生长抑制正相关。此外，荧光标记的JCI-20679衍生物在体外定位于活癌细胞的线粒体。这些结果表明，JCI-20679可通过抑制线粒体复合体I来抑制癌细胞的生长。我们的结果表明，JCI-20679是具有独特作用方式的新型抗癌药。使用牛心脏衍生的线粒体进行的体外实验显示，JCI-20679及其相关衍生物可直接抑制线粒体复合体I。这种对酶活性的抑制与肿瘤细胞生长抑制正相关。此外，荧光标记的JCI-20679衍生物在体外定位于活癌细胞的线粒体。这些结果表明，JCI-20679可通过抑制线粒体复合体I来抑制癌细胞的生长。我们的结果表明，JCI-20679是具有独特作用方式的新型抗癌药。JCI-20679的荧光标记衍生物在体外定位于活癌细胞的线粒体。这些结果表明，JCI-20679可通过抑制线粒体复合体I来抑制癌细胞的生长。我们的结果表明，JCI-20679是具有独特作用方式的新型抗癌药。JCI-20679的荧光标记衍生物在体外定位于活癌细胞的线粒体。这些结果表明，JCI-20679可通过抑制线粒体复合体I来抑制癌细胞的生长。我们的结果表明，JCI-20679是具有独特作用方式的新型抗癌药。