替拉帕明：低氧激活的拓扑异构酶II毒物。,Cancer Research

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替拉帕明：低氧激活的拓扑异构酶II毒物。
Cancer Research ( IF 12.5 ) Pub Date : 2002-09-18
Katherine B Peters ₁ , J Martin Brown

Affiliation

替拉帕明（TPZ）是一种低氧选择性细胞毒素，已在癌症临床试验中证明其活性。在缺氧条件下，TPZ还原为自由基，导致DNA双链断裂（DSB），单链断裂和碱基破坏。DSB与蛋白质的关联的先前发现使我们研究拓扑异构酶II（拓扑II）参与其形成。在缺氧条件下用topo II毒性依托泊苷或TPZ处理的人肺癌细胞的核提取物已显着降低了topo II活性，这是由于无法将动植物体DNA从链状转化为脱级形式而判断的。由于topo II毒物（例如依托泊苷）会引起DNA DSB，因此我们假设用Merbarone或aclarubicin（已知的topo II催化抑制剂）对细胞进行预处理，会消除由topo II引起的DNA DSB。用这些催化抑制剂预处理的细胞可消除依托泊苷或TPZ诱导的DNA DSB和细胞杀伤。依托泊苷和TPZ介导的DSB在具有低水平的核拓扑IIα水平的小细胞肺癌细胞系中也大大减少。我们还显示，在低氧条件下TPZ处理后，topo IIalpha变成与DNA共价结合，并且随着时间的流逝，TPZ形成的可裂解复合物比依托泊苷形成的可裂解复合物更稳定。总体而言，这些数据表明TPZ至少部分通过中毒topo II发挥其细胞毒性作用。因为TPZ仅在低氧条件下被激活，而低氧条件是实体瘤的特征，所以这些数据暗示TPZ是一种肿瘤特异性的topo II毒物。用这些催化抑制剂预处理的细胞可消除依托泊苷或TPZ诱导的DNA DSB和细胞杀伤。依托泊苷和TPZ介导的DSB在具有低水平的核拓扑IIα水平的小细胞肺癌细胞系中也大大减少。我们还显示，在低氧条件下TPZ处理后，topo IIalpha变成与DNA共价结合，并且随着时间的流逝，TPZ形成的可裂解复合物比依托泊苷形成的可裂解复合物更稳定。总体而言，这些数据表明TPZ至少部分通过中毒topo II发挥其细胞毒性作用。因为TPZ仅在低氧条件下被激活，而低氧条件是实体瘤的特征，所以这些数据暗示TPZ是一种肿瘤特异性的topo II毒物。用这些催化抑制剂预处理的细胞可消除依托泊苷或TPZ诱导的DNA DSB和细胞杀伤。依托泊苷和TPZ介导的DSB在具有低水平的核拓扑IIα水平的小细胞肺癌细胞系中也大大减少。我们还显示，在低氧条件下TPZ处理后，topo IIalpha变成与DNA共价结合，并且随着时间的流逝，TPZ形成的可裂解复合物比依托泊苷形成的可裂解复合物更稳定。总体而言，这些数据表明TPZ至少部分通过中毒topo II发挥其细胞毒性作用。因为TPZ仅在低氧条件下被激活，而低氧条件是实体瘤的特征，所以这些数据暗示TPZ是一种肿瘤特异性的topo II毒物。依托泊苷和TPZ介导的DSB在具有低水平的核拓扑IIα水平的小细胞肺癌细胞系中也大大减少。我们还显示，在低氧条件下TPZ处理后，topo IIalpha变成与DNA共价结合，并且随着时间的流逝，TPZ形成的可裂解复合物比依托泊苷形成的可裂解复合物更稳定。总体而言，这些数据表明TPZ至少部分通过中毒topo II发挥其细胞毒性作用。因为TPZ仅在低氧条件下被激活，而低氧条件是实体瘤的特征，所以这些数据暗示TPZ是一种肿瘤特异性的topo II毒物。依托泊苷和TPZ介导的DSB在具有低水平的核拓扑IIα水平的小细胞肺癌细胞系中也大大减少。我们还显示，在低氧条件下TPZ处理后，topo IIalpha变成与DNA共价结合，并且随着时间的流逝，TPZ形成的可裂解复合物比依托泊苷形成的可裂解复合物更稳定。总体而言，这些数据表明TPZ至少部分通过中毒topo II发挥其细胞毒性作用。因为TPZ仅在低氧条件下被激活，而低氧条件是实体瘤的特征，所以这些数据暗示TPZ是一种肿瘤特异性的topo II毒物。并且TPZ形成的可裂解复合物随时间推移比依托泊苷形成的可裂解复合物更稳定。总体而言，这些数据表明TPZ至少部分通过中毒topo II发挥其细胞毒性作用。因为TPZ仅在低氧条件下被激活，而低氧条件是实体瘤的特征，所以这些数据暗示TPZ是一种肿瘤特异性的topo II毒物。并且TPZ形成的可裂解复合物随时间推移比依托泊苷形成的可裂解复合物更稳定。总体而言，这些数据表明TPZ至少部分通过中毒topo II发挥其细胞毒性作用。因为TPZ仅在低氧条件下被激活，而低氧条件是实体瘤的特征，所以这些数据暗示TPZ是一种肿瘤特异性的topo II毒物。

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Tirapazamine: a hypoxia-activated topoisomerase II poison.

Tirapazamine (TPZ), a hypoxia-selective cytotoxin, has demonstrated activity in cancer clinical trials. Under hypoxic conditions, TPZ is reduced to a radical that leads to DNA double-strand breaks (DSBs), single-strand breaks, and base damage. A previous finding of an association of the DSBs with protein led us to investigate the involvement of topoisomerase II (topo II) in their formation. Nuclear extracts from human lung cancer cells treated with either the topo II poison etoposide or TPZ under hypoxic conditions had markedly reduced topo II activity as judged by an inability to convert kinetoplast DNA from the catenated to the decatenated form. Because topo II poisons, such as etoposide, cause DNA DSBs, we hypothesized that pretreatment of cells with merbarone or aclarubicin, known catalytic inhibitors of topo II, would abrogate DNA DSBs caused by topo II. Cells pretreated with these catalytic inhibitors abrogated both DNA DSBs and cell kill induced by etoposide or by TPZ. Etoposide- and TPZ-mediated DSBs were also greatly reduced in a small cell lung cancer cell line with low levels of nuclear topo IIalpha. We also showed that topo IIalpha becomes covalently bound to DNA after TPZ treatment under hypoxic conditions, and that the cleavable complexes formed by TPZ are more stable over time than those formed by etoposide. Taken together, these data suggest that TPZ exerts its cytotoxic effect at least in part through poisoning topo II. Because TPZ is activated only under hypoxic conditions, which are characteristic of solid tumors, these data implicate TPZ as a tumor-specific topo II poison.

更新日期：2019-11-01

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