使用中值效应分析鉴定表皮生长因子受体酪氨酸激酶拮抗剂与常规细胞毒剂的潜在有用组合。,Anti-Cancer Drugs

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使用中值效应分析鉴定表皮生长因子受体酪氨酸激酶拮抗剂与常规细胞毒剂的潜在有用组合。
Anti-Cancer Drugs ( IF 1.8 ) Pub Date : 2006-08-31 , DOI: 10.1097/01.cad.0000224457.36522.60
Daniel R Budman ₁ , Richie Soong , Anthony Calabro , Julia Tai , Robert Diasio

Affiliation

曲妥珠单抗用于Her2 / neu阳性肿瘤的乳腺癌靶向治疗已取得重大进展。因此，表皮生长因子受体超家族成为治疗剂的有吸引力的靶标。由于表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族具有构象结合位点，可允许小分子干扰其功能，因此我们研究了双重激酶（表皮生长因子受体-1和表皮生长因子受体-2）抑制剂的作用。（GW282974X）与多种细胞毒剂在体外寻找协同作用。在四个体外乳腺癌细胞系中使用中值效应模型，在72小时的培养物中，将通常用于治疗人类恶性肿瘤的细胞毒剂与曲妥珠单抗或两种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂之一组合，然后通过3- [26] -2,5-二苯基-溴化四氮唑测定。统一性标准差在1个标准差内的组合指标值被认为是累加的，协同作用小于统一性，而对抗性大于统一性。通过曲线位移分析和通过酶联免疫吸附测定法（通过细胞质组蛋白相关的DNA片段测量细胞凋亡）证实了协同效果。实时定量聚合酶链反应分析用于测量5'-脱氧-5-氟尿苷代谢和活性中三种关键酶的表达：胸苷磷酸化酶，二氢嘧啶脱氢酶和胸苷合酶。5'-Deoxy-5-fluorouridine与GW282974X在高表达和低表达的表皮生长因子受体乳腺癌细胞系中均表现出全局协同作用。这些结果通过凋亡测定和细胞计数得到证实。用双重激酶抑制剂处理后的RNA定量表明胸苷合酶水平的降低是协同作用的潜在机制。在低表达细胞（MCF7 / wt）和高表达细胞（MCF7）中，曲妥珠单抗GW282974X和5'-脱氧-5-氟尿苷的三联体以及GW282974X，表柔比星和5'-脱氧-5-氟尿苷的三联体具有高度协同作用/ adr）。这些实验表明，对双激酶抑制剂与选定的细胞毒物（如5'-脱氧-5-氟尿苷）的进一步研究是必要的。在高表达和低表达表皮生长因子受体乳腺癌细胞系中，脱氧-5-氟尿苷与GW282974X表现出全局协同作用。这些结果通过凋亡测定和细胞计数得到证实。用双重激酶抑制剂处理后的RNA定量表明胸苷合酶水平的降低是协同作用的潜在机制。在低表达细胞（MCF7 / wt）和高表达细胞（MCF7）中，曲妥珠单抗GW282974X和5'-脱氧-5-氟尿苷的三联体以及GW282974X，表柔比星和5'-脱氧-5-氟尿苷的三联体具有高度协同作用/ adr）。这些实验表明，对双激酶抑制剂与选定的细胞毒物（如5'-脱氧-5-氟尿苷）的进一步研究是必要的。在高表达和低表达表皮生长因子受体乳腺癌细胞系中，脱氧-5-氟尿苷与GW282974X表现出全局协同作用。这些结果通过凋亡测定和细胞计数得到证实。用双重激酶抑制剂处理后的RNA定量表明胸苷合酶水平的降低是协同作用的潜在机制。在低表达细胞（MCF7 / wt）和高表达细胞（MCF7）中，曲妥珠单抗GW282974X和5'-脱氧-5-氟尿苷的三联体以及GW282974X，表柔比星和5'-脱氧-5-氟尿苷的三联体具有高度协同作用/ adr）。这些实验表明，对双激酶抑制剂与选定的细胞毒物（如5'-脱氧-5-氟尿苷）的进一步研究是必要的。在高和低表达的表皮生长因子受体乳腺癌细胞系中均如此。这些结果通过凋亡测定和细胞计数得到证实。用双重激酶抑制剂处理后的RNA定量表明胸苷合酶水平的降低是协同作用的潜在机制。在低表达细胞（MCF7 / wt）和高表达细胞（MCF7）中，曲妥珠单抗GW282974X和5'-脱氧-5-氟尿苷的三联体以及GW282974X，表柔比星和5'-脱氧-5-氟尿苷的三联体具有高度协同作用/ adr）。这些实验表明，对双激酶抑制剂与选定的细胞毒物（如5'-脱氧-5-氟尿苷）的进一步研究是必要的。在高和低表达的表皮生长因子受体乳腺癌细胞系中均如此。这些结果通过凋亡测定和细胞计数得到证实。用双重激酶抑制剂治疗后的RNA定量表明胸苷合酶水平的降低是协同作用的潜在机制。在低表达细胞（MCF7 / wt）和高表达细胞（MCF7）中，曲妥珠单抗GW282974X和5'-脱氧-5-氟尿苷的三联体以及GW282974X，表柔比星和5'-脱氧-5-氟尿苷的三联体具有高度协同作用/ adr）。这些实验表明，对双激酶抑制剂与选定的细胞毒物（如5'-脱氧-5-氟尿苷）的进一步研究是必要的。用双重激酶抑制剂处理后的RNA定量表明胸苷合酶水平的降低是协同作用的潜在机制。在低表达细胞（MCF7 / wt）和高表达细胞（MCF7）中，曲妥珠单抗GW282974X和5'-脱氧-5-氟尿苷的三联体以及GW282974X，表柔比星和5'-脱氧-5-氟尿苷的三联体具有高度协同作用/ adr）。这些实验表明，对双激酶抑制剂与选定的细胞毒物（如5'-脱氧-5-氟尿苷）的进一步研究是必要的。用双重激酶抑制剂处理后的RNA定量表明胸苷合酶水平的降低是协同作用的潜在机制。在低表达细胞（MCF7 / wt）和高表达细胞（MCF7）中，曲妥珠单抗GW282974X和5'-脱氧-5-氟尿苷的三联体以及GW282974X，表柔比星和5'-脱氧-5-氟尿苷的三联体具有高度协同作用/ adr）。这些实验表明，对双激酶抑制剂与选定的细胞毒物（如5'-脱氧-5-氟尿苷）的进一步研究是必要的。-脱氧-5-氟尿苷在低表达细胞（MCF7 / wt）和高表达细胞（MCF7 / adr）中具有高度协同作用。这些实验表明，对双激酶抑制剂与选定的细胞毒物（如5'-脱氧-5-氟尿苷）的进一步研究是必要的。-脱氧-5-氟尿苷在低表达细胞（MCF7 / wt）和高表达细胞（MCF7 / adr）中具有高度协同作用。这些实验表明，对双激酶抑制剂与选定的细胞毒物（如5'-脱氧-5-氟尿苷）的进一步研究是必要的。

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Identification of potentially useful combinations of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase antagonists with conventional cytotoxic agents using median effect analysis.

Targeted therapy for breast carcinoma has achieved a major advance with the use of trastuzumab in Her2/neu-positive tumors. The epidermal growth factor receptor superfamily thus becomes an attractive target for therapeutic agents. As the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase family has a conformational binding site, which allows small molecules to interfere with its function, we have explored the effects of a dual kinase (epidermal growth factor receptor-1 and epidermal growth factor receptor-2) inhibitor (GW282974X) with a variety of cytotoxic agents looking for synergistic effects in vitro. Using a median effect model in four breast cancer cell lines in vitro, cytotoxic agents commonly used in treatment of human malignant disease were combined with trastuzumab or one of two epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in a 72-h culture and then analyzed for cytotoxic effect by 3-[26]-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide assay. Combination index values within one standard deviation of unity were considered additive, less than unity as synergistic and more than unity as antagonistic. Synergistic results were confirmed by curve shift analysis and by an enzyme-linked immunosorbent assay measuring apoptosis by cytoplasmic histone-associated DNA fragments. Quantitative real-time polymerase chain reaction analysis was used to measure the expression of three of the critical enzymes in 5'-deoxy-5-fluorouridine metabolism and activity: thymidine phosphorylase, dihydropyrimidine dehydrogenase and thymidine synthase. 5'-Deoxy-5-fluorouridine with GW282974X demonstrated global synergy, both in high and low expressing epidermal growth factor receptor breast cancer cell lines. These results were confirmed by apoptosis assay and cell counts. RNA quantification following treatment with the dual kinase inhibitor suggested reduction in thymidine synthase levels to be a potential mechanism of synergy. The triplet of trastuzumab, GW282974X and 5'-deoxy-5-fluorouridine, and the triplet of GW282974X, epirubicin and 5'-deoxy-5-fluorouridine were highly synergistic in low expression cells (MCF7/wt) and high expression cells (MCF7/adr). These experiments suggest further studies of the dual kinase inhibitor with selected cytotoxics such as 5'-deoxy-5-fluorouridine are warranted.

更新日期：2019-11-01

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