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hERG当前测定性能的评估：将临床前安全性研究转化为临床QT延长。
Pharmacology & Therapeutics ( IF 12.0 ) Pub Date : 2010-09-03 , DOI: 10.1016/j.pharmthera.2010.08.008
Gary Gintant 1
Pharmacology & Therapeutics ( IF 12.0 ) Pub Date : 2010-09-03 , DOI: 10.1016/j.pharmthera.2010.08.008
Gary Gintant 1
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延迟整流电流（I（Kr），编码hERG基因的Kv11.1）的阻断与延迟性心脏复极（QTc延长）有关，后者是心律失常的替代标志。尽管其在评估QTc延长风险中发挥了公认的作用，但尚未报道对hERG当前分析的效用和局限性的定量分析。为了对hERG分析性能进行基准测试，该回顾性研究比较了hERG阻滞效力与在严格的彻底QT（TQT）临床研究中评估的来自多种类别的39种药物的药物诱导的QTc延长。为了将阻滞置于上下文中，将hERG安全裕度（TQT研究期间阻滞/平均最大血浆药物浓度的IC（50）值）与QTc延长（QTc增加≥5ms）进行了比较。尽管最大的hERG安全裕度范围很广，但大多数（9/10）药物在最大浓度下基本上不会引起hERG阻滞，但没有QTc延长。根据接收者-操作者的特征，hERG安全裕度为45，可提供最佳的整体性能，将安全裕度与QTc延长相关联（敏感性（真阳性率）= 0.64，特异性（真阴性率）= 0.88）；接收者-操作者曲线下的面积（0.72）表示总体协调性中等。从多层列联表得出的可能性比表明，与不延长QTc的药物相比，延长QTc的药物显示出较低的安全边际（1-30范围）的可能性只有5-7倍。矛盾的是，较高的安全裕度表明预测延长的信心较小。
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更新日期：2010-08-31
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