Novel D-amino acid modified, hexapeptide inhibitors of alpha-melanocyte-stimulating hormone (Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2, alpha-MSH) are described. The discovery of the alpha-MSH inhibitory activity of a known somatotropin (growth hormone) secretagogue, H-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 ([His1, Lys6-]GHRP, I), and its chemical similarity to the alpha-MSH6-11 sequence provided the impetus to investigate the structure-activity relationships of MSH-GHRP hybrid analogues. In this study we compared the melanotropic activity of a series of peptides of the generic formula H-His-Xaa-Yaa-Trp-D-Phe-Lys-NH2 (H-[Xaa7, Yaa8, D-Phe10] alpha-MSH6-11-NH2) on the R. pipiens (frog) and A. carolinensis (lizard) skin in vitro bioassays. In summary, D-Phe7-Ala8 substitution (II) in the heptapeptide template yielded an MSH-like agonist of moderately low potency (EC50 ca. 10(-6) M) relative to alpha-MSH; D-Ala7-Ala8 substitution (III) abolished agonist or antagonist activity. alpha-MSH inhibition was effected by MSH-GHRP analogues having D-Trp7-Ala8, D-Arg7-Ala8, D-Trp7-Arg8 or Phe7-Arg8 substitutions. The D-Trp7-Ala8 and Phe7-Arg8 modified derivatives (I and VI) selectively inhibited alpha-MSH on the R. pipiens assay (pA2 = 4.7 and 5.8, respectively), as they did not possess antagonist (or agonist) activities on the A. carolinensis assay. In contrast, the D-Arg7-Ala8 and D-Trp7-Arg8 modified derivatives (IV and V) inhibited alpha-MSH on both the R. pipiens and A. carolinensis assays (pA2 values ranging 5.0-6.0).(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS)

中文翻译：

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新型α-黑素细胞刺激激素抑制剂的发现与构效关系。

新型D-氨基酸修饰的α-黑素细胞刺激激素的六肽抑制剂（Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2，alpha-MSH ）进行了说明。发现了已知的促生长素（生长激素）促分泌素H-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2（[His1，Lys6-] GHRP，I）的α-MSH抑制活性，其与α-MSH6-11序列的化学相似性为研究MSH-GHRP杂合类似物的构效关系提供了动力。在这项研究中，我们比较了通式为H-His-Xaa-Yaa-Trp-D-Phe-Lys-NH2（H- [Xaa7，Yaa8，D-Phe10] alpha-MSH6- pipiens（青蛙）和carolinensis（蜥蜴）皮肤上的体外生物测定中的11-NH2）。综上所述，七肽模板中的D-Phe7-Ala8取代（II）产生了相对于α-MSH具有中等效力的ECH样激动剂（EC50约为10（-6）M）；D-Ala7-Ala8取代（III）取消了激动剂或拮抗剂活性。α-MSH抑制是由具有D-Trp7-Ala8，D-Arg7-Ala8，D-Trp7-Arg8或Phe7-Arg8取代的MSH-GHRP类似物实现的。D-Trp7-Ala8和Phe7-Arg8修饰的衍生物（I和VI）在pipiens试验中选择性抑制α-MSH（pA2分别为4.7和5.8），因为它们不具有拮抗（或激动剂）活性。 A. carolinensis测定。相比之下，D-Arg7-Ala8和D-Trp7-Arg8修饰的衍生物（IV和V）在pipiens和A.carolinensis检测（pA2值在5.0-6.0范围内）上均抑制α-MSH。 250字）相对于alpha-MSH为10（-6）M）；D-Ala7-Ala8取代（III）取消了激动剂或拮抗剂活性。α-MSH抑制是由具有D-Trp7-Ala8，D-Arg7-Ala8，D-Trp7-Arg8或Phe7-Arg8取代的MSH-GHRP类似物实现的。D-Trp7-Ala8和Phe7-Arg8修饰的衍生物（I和VI）在pipiens试验中选择性抑制α-MSH（pA2分别为4.7和5.8），因为它们不具有拮抗（或激动剂）活性。 A. carolinensis测定。相比之下，D-Arg7-Ala8和D-Trp7-Arg8修饰的衍生物（IV和V）在pipiens和A.carolinensis检测（pA2值在5.0-6.0范围内）上均抑制α-MSH。 250字）相对于alpha-MSH为10（-6）M）；D-Ala7-Ala8取代（III）取消了激动剂或拮抗剂活性。α-MSH抑制是由具有D-Trp7-Ala8，D-Arg7-Ala8，D-Trp7-Arg8或Phe7-Arg8取代的MSH-GHRP类似物实现的。D-Trp7-Ala8和Phe7-Arg8修饰的衍生物（I和VI）在pipiens试验中选择性抑制α-MSH（pA2分别为4.7和5.8），因为它们不具有拮抗（或激动剂）活性。 A. carolinensis测定。相比之下，D-Arg7-Ala8和D-Trp7-Arg8修饰的衍生物（IV和V）在pipiens和A.carolinensis检测（pA2值在5.0-6.0范围内）上均抑制α-MSH。 250字）D-Arg7-Ala8，D-Trp7-Arg8或Phe7-Arg8取代。D-Trp7-Ala8和Phe7-Arg8修饰的衍生物（I和VI）在pipiens试验中选择性抑制α-MSH（pA2分别为4.7和5.8），因为它们不具有拮抗（或激动剂）活性。 A. carolinensis测定。相比之下，D-Arg7-Ala8和D-Trp7-Arg8修饰的衍生物（IV和V）在pipiens和A.carolinensis检测（pA2值在5.0-6.0范围内）上均抑制α-MSH。 250字）D-Arg7-Ala8，D-Trp7-Arg8或Phe7-Arg8取代。D-Trp7-Ala8和Phe7-Arg8修饰的衍生物（I和VI）在pipiens试验中选择性抑制α-MSH（pA2分别为4.7和5.8），因为它们不具有拮抗（或激动剂）活性。 A. carolinensis测定。相比之下，D-Arg7-Ala8和D-Trp7-Arg8修饰的衍生物（IV和V）在pipiens和A.carolinensis检测（pA2值在5.0-6.0范围内）上均抑制α-MSH。 250字）