氧化应激下 SIRT1 调节剂对 FOXO 和 p53 的调节。,PLOS ONE

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氧化应激下 SIRT1 调节剂对 FOXO 和 p53 的调节。
PLOS ONE ( IF 2.9 ) Pub Date : 2013-09-11 , DOI: 10.1371/journal.pone.0073875
Yusuke S Hori ₁ , Atsushi Kuno , Ryusuke Hosoda , Yoshiyuki Horio

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过量的活性氧 (ROS) 会诱导细胞凋亡，并与各种疾病和衰老有关。SIRT1 (sirtuin-1) 是一种 NAD+ 依赖性蛋白脱乙酰酶，可降低 ROS 水平并参与氧化应激条件下的细胞存活。SIRT1 调节转录因子 p53（一种肿瘤抑制因子和细胞凋亡诱导因子）和叉头 O (FOXO) 家族，这两者都在细胞存活和细胞死亡中发挥作用。在这项研究中，我们旨在了解在氧化应激条件下，p53 和 FOXOs 转录因子中哪个在 SIRT1 的细胞保护功能中发挥了重要作用。抗霉素 A 诱导的 ROS 水平增加和细胞凋亡被 SIRT1 抑制剂烟酰胺和分裂霉素增强，而它被 SIRT1 激活剂白藜芦醇和 SIRT1 辅因子 NAD+ 抑制。SIRT1-siRNA 消除了分裂霉素和白藜芦醇的作用。C2C12 细胞中的 p53 敲低实验和使用 p53 缺陷型 HCT116 细胞的实验表明，分裂霉素和白藜芦醇通过 p53 依赖性和 p53 非依赖性途径调节细胞凋亡。在 p53 非依赖性细胞保护通路中，我们发现 FOXO1、FOXO3a 和 FOXO4 参与了白藜芦醇对 SOD2 的上调。siRNA 对这三种 FOXO 的敲低完全消除了白藜芦醇的 SOD2 诱导、ROS 减少和抗凋亡功能。我们的结果表明 FOXO1、FOXO3a 和 FOXO4 对于 SIRT1 依赖性细胞抵抗氧化应激的存活是必不可少的，尽管 p53 的去乙酰化对 SIRT1 的细胞保护功能也有一定作用。C2C12 细胞中的 p53 敲低实验和使用 p53 缺陷型 HCT116 细胞的实验表明，分裂霉素和白藜芦醇通过 p53 依赖性和 p53 非依赖性途径调节细胞凋亡。在 p53 非依赖性细胞保护通路中，我们发现 FOXO1、FOXO3a 和 FOXO4 参与了白藜芦醇对 SOD2 的上调。siRNA 对这三种 FOXO 的敲低完全消除了白藜芦醇的 SOD2 诱导、ROS 减少和抗凋亡功能。我们的结果表明 FOXO1、FOXO3a 和 FOXO4 对于 SIRT1 依赖性细胞抵抗氧化应激的存活是必不可少的，尽管 p53 的去乙酰化对 SIRT1 的细胞保护功能也有一些作用。C2C12 细胞中的 p53 敲低实验和使用 p53 缺陷型 HCT116 细胞的实验表明，分裂霉素和白藜芦醇通过 p53 依赖性和 p53 非依赖性途径调节细胞凋亡。在 p53 非依赖性细胞保护通路中，我们发现 FOXO1、FOXO3a 和 FOXO4 参与了白藜芦醇对 SOD2 的上调。siRNA 对这三种 FOXO 的敲低完全消除了白藜芦醇的 SOD2 诱导、ROS 减少和抗凋亡功能。我们的结果表明 FOXO1、FOXO3a 和 FOXO4 对于 SIRT1 依赖性细胞抵抗氧化应激的存活是必不可少的，尽管 p53 的去乙酰化对 SIRT1 的细胞保护功能也有一些作用。在 p53 非依赖性细胞保护通路中，我们发现 FOXO1、FOXO3a 和 FOXO4 参与了白藜芦醇对 SOD2 的上调。siRNA 对这三种 FOXO 的敲低完全消除了白藜芦醇的 SOD2 诱导、ROS 减少和抗凋亡功能。我们的结果表明 FOXO1、FOXO3a 和 FOXO4 对于 SIRT1 依赖性细胞抵抗氧化应激的存活是必不可少的，尽管 p53 的去乙酰化对 SIRT1 的细胞保护功能也有一些作用。在 p53 非依赖性细胞保护通路中，我们发现 FOXO1、FOXO3a 和 FOXO4 参与了白藜芦醇对 SOD2 的上调。siRNA 对这三种 FOXO 的敲低完全消除了白藜芦醇的 SOD2 诱导、ROS 减少和抗凋亡功能。我们的结果表明 FOXO1、FOXO3a 和 FOXO4 对于 SIRT1 依赖性细胞抵抗氧化应激的存活是必不可少的，尽管 p53 的去乙酰化对 SIRT1 的细胞保护功能也有一定作用。

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Regulation of FOXOs and p53 by SIRT1 modulators under oxidative stress.

Excessive reactive oxygen species (ROS) induce apoptosis and are associated with various diseases and with aging. SIRT1 (sirtuin-1), an NAD+-dependent protein deacetylase, decreases ROS levels and participates in cell survival under oxidative stress conditions. SIRT1 modulates the transcription factors p53, a tumor suppressor and inducer of apoptosis, and the forkhead O (FOXO) family, both of which play roles for cell survival and cell death. In this study, we aimed to know which is working greatly among p53 and FOXOs transcription factors in SIRT1's cell protective functions under oxidative stress conditions. The antimycin A-induced increase in ROS levels and apoptosis was enhanced by SIRT1 inhibitors nicotinamide and splitomicin, whereas it was suppressed by a SIRT1 activator, resveratrol, and a SIRT1 cofactor, NAD+. SIRT1-siRNA abolished the effects of splitomicin and resveratrol. p53-knockdown experiment in C2C12 cells and experiment using p53-deficient HCT116 cells showed that splitomicin and resveratrol modulated apoptosis by p53-dependent and p53-independent pathways. In p53-independent cell protective pathway, we found that FOXO1, FOXO3a, and FOXO4 were involved in SOD2's upregulation by resveratrol. The knockdown of these three FOXOs by siRNAs completely abolished the SOD2 induction, ROS reduction, and anti-apoptotic function of resveratrol. Our results indicate that FOXO1, FOXO3a and FOXO4, are indispensable for SIRT1-dependent cell survival against oxidative stress, although deacetylation of p53 has also some role for cell protective function of SIRT1.

更新日期：2019-11-01

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