白藜芦醇通过 JAK2/STAT3 通路抑制诱导恶性 NK 细胞的细胞周期停滞和凋亡。,PLOS ONE

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白藜芦醇通过 JAK2/STAT3 通路抑制诱导恶性 NK 细胞的细胞周期停滞和凋亡。
PLOS ONE ( IF 2.9 ) Pub Date : 2013-01-25 , DOI: 10.1371/journal.pone.0055183
Ly Quoc Trung ₁ , J Luis Espinoza , Akiyoshi Takami , Shinji Nakao

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自然杀伤 (NK) 细胞恶性肿瘤，尤其是侵袭性 NK 细胞白血病和淋巴瘤，预后较差。尽管最近使用 L-天冬酰胺酶的方案大大改善了结果，但仍需要新的治疗方法来增强临床反应。白藜芦醇是一种天然存在的多酚，因其抗炎、心脏保护和抗癌活性而被广泛研究。在这项研究中，我们研究了白藜芦醇对 NK 细胞系 KHYG-1、NKL、NK-92 和 NK-YS 的潜在抗肿瘤活性。对于所有四种细胞系，白藜芦醇均以剂量和时间依赖性方式诱导强烈的 G0/G1 细胞周期停滞，显着抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡。此外，白藜芦醇抑制所有细胞系中的组成型活性 STAT3 并抑制 JAK2 磷酸化，但对 STAT3 激活的其他上游介质（如 PTEN、TYK2 和 JAK1）没有影响。白藜芦醇还诱导了抗凋亡蛋白 MCL1 和存活蛋白（STAT3 通路的两个下游效应器）的下调。最后，白藜芦醇对 L-天冬酰胺酶对 KHYG-1、NKL 和 NK-92 细胞的凋亡和抗增殖活性产生协同作用。这些结果表明白藜芦醇可能具有治疗 NK 细胞恶性肿瘤的潜力。此外，我们发现白藜芦醇是一种真正的 JAK2 抑制剂，将其潜在益处扩展到其他 JAK2 信号失调的疾病。白藜芦醇还诱导了抗凋亡蛋白 MCL1 和存活蛋白（STAT3 通路的两个下游效应器）的下调。最后，白藜芦醇对 L-天冬酰胺酶对 KHYG-1、NKL 和 NK-92 细胞的凋亡和抗增殖活性产生协同作用。这些结果表明白藜芦醇可能具有治疗 NK 细胞恶性肿瘤的潜力。此外，我们发现白藜芦醇是一种真正的 JAK2 抑制剂，将其潜在益处扩展到其他 JAK2 信号失调的疾病。白藜芦醇还诱导了抗凋亡蛋白 MCL1 和存活蛋白（STAT3 通路的两个下游效应器）的下调。最后，白藜芦醇对 L-天冬酰胺酶对 KHYG-1、NKL 和 NK-92 细胞的凋亡和抗增殖活性产生协同作用。这些结果表明白藜芦醇可能具有治疗 NK 细胞恶性肿瘤的潜力。此外，我们发现白藜芦醇是一种真正的 JAK2 抑制剂，将其潜在益处扩展到其他 JAK2 信号失调的疾病。这些结果表明白藜芦醇可能具有治疗 NK 细胞恶性肿瘤的潜力。此外，我们发现白藜芦醇是一种真正的 JAK2 抑制剂，将其潜在益处扩展到其他 JAK2 信号失调的疾病。这些结果表明白藜芦醇可能具有治疗 NK 细胞恶性肿瘤的潜力。此外，我们发现白藜芦醇是一种真正的 JAK2 抑制剂，将其潜在益处扩展到其他 JAK2 信号失调的疾病。

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Resveratrol induces cell cycle arrest and apoptosis in malignant NK cells via JAK2/STAT3 pathway inhibition.

Natural killer (NK) cell malignancies, particularly aggressive NK cell leukaemias and lymphomas, have poor prognoses. Although recent regimens with L-asparaginase substantially improved outcomes, novel therapeutic approaches are still needed to enhance clinical response. Resveratrol, a naturally occurring polyphenol, has been extensively studied for its anti-inflammatory, cardioprotective and anti-cancer activities. In this study, we investigated the potential anti-tumour activities of resveratrol against the NK cell lines KHYG-1, NKL, NK-92 and NK-YS. Resveratrol induced robust G0/G1 cell cycle arrest, significantly suppressed cell proliferation and induced apoptosis in a dose- and time-dependent manner for all four cell lines. In addition, resveratrol suppressed constitutively active STAT3 in all the cell lines and inhibited JAK2 phosphorylation but had no effect on other upstream mediators of STAT3 activation, such as PTEN, TYK2, and JAK1. Resveratrol also induced downregulation of the anti-apoptotic proteins MCL1 and survivin, two downstream effectors of the STAT3 pathway. Finally, resveratrol induced synergistic effect on the apoptotic and antiproliferative activities of L-asparaginase against KHYG-1, NKL and NK-92 cells. These results suggest that resveratrol may have therapeutic potential against NK cell malignancies. Furthermore, our finding that resveratrol is a bonafide JAK2 inhibitor extends its potential benefits to other diseases with dysregulated JAK2 signaling.

更新日期：2019-11-01

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