Histone deacetylase (HDAC) inhibitors have been demonstrated to be beneficial in animal models of neurodegenerative diseases. Such results were mainly associated with the epigenetic modulation caused by HDACs, especially those from class I, via chromatin deacetylation. However, other mechanisms may contribute to the neuroprotective effect of HDAC inhibitors, since each HDAC may present distinct specific functions within the neurodegenerative cascades. Such an example is HDAC6 for which the role in neurodegeneration has been partially elucidated so far. The strategy to be adopted in promising therapeutics targeting HDAC6 is still controversial. Specific inhibitors exert neuroprotection by increasing the acetylation levels of α-tubulin with subsequent improvement of the axonal transport, which is usually impaired in neurodegenerative disorders. On the other hand, an induction of HDAC6 would theoretically contribute to the degradation of protein aggregates which characterize various neurodegenerative disorders, including Alzheimer's, Parkinson's and Hutington's diseases. This review describes the specific role of HDAC6 compared to the other HDACs in the context of neurodegeneration, by collecting in silico, in vitro and in vivo results regarding the inhibition and/or knockdown of HDAC6 and other HDACs. Moreover, structure, function, subcellular localization, as well as the level of HDAC6 expression within brain regions are reviewed and compared to the other HDAC isoforms. In various neurodegenerative diseases, the mechanisms underlying HDAC6 interaction with other proteins seem to be a promising approach in understanding the modulation of HDAC6 activity.

中文翻译：

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HDAC6 作为神经退行性疾病的靶点：它与其他 HDAC 有何不同？

组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂已被证明对神经退行性疾病的动物模型有益。这些结果主要与 HDAC 引起的表观遗传调节有关，尤其是来自 I 类的那些，通过染色质去乙酰化。然而，其他机制可能有助于 HDAC 抑制剂的神经保护作用，因为每个 HDAC 可能在神经退行性级联中表现出不同的特定功能。这样的例子是 HDAC6，到目前为止，它在神经变性中的作用已经部分阐明。在靶向 HDAC6 的有希望的疗法中采用的策略仍然存在争议。特定抑制剂通过增加 α-微管蛋白的乙酰化水平并随后改善轴突运输来发挥神经保护作用，这通常在神经退行性疾病中受损。另一方面，HDAC6 的诱导理论上将有助于蛋白质聚集体的降解，这些蛋白质聚集体是各种神经退行性疾病的特征，包括阿尔茨海默病、帕金森病和赫廷顿病。本综述通过收集有关 HDAC6 和其他 HDAC 的抑制和/或敲低的计算机、体外和体内结果，描述了 HDAC6 在神经变性背景下与其他 HDAC 相比的特定作用。此外，还审查了结构、功能、亚细胞定位以及大脑区域内 HDAC6 的表达水平，并与其他 HDAC 同种型进行了比较。在各种神经退行性疾病中，HDAC6 与其他蛋白质相互作用的机制似乎是理解 HDAC6 活性调节的一种很有前途的方法。从理论上讲，HDAC6 的诱导将有助于蛋白质聚集体的降解，这些蛋白质聚集体是各种神经退行性疾病的特征，包括阿尔茨海默病、帕金森病和赫廷顿病。本综述通过收集有关 HDAC6 和其他 HDAC 的抑制和/或敲低的计算机、体外和体内结果，描述了 HDAC6 在神经变性背景下与其他 HDAC 相比的特定作用。此外，还审查了结构、功能、亚细胞定位以及大脑区域内 HDAC6 的表达水平，并与其他 HDAC 同种型进行了比较。在各种神经退行性疾病中，HDAC6 与其他蛋白质相互作用的机制似乎是理解 HDAC6 活性调节的一种很有前途的方法。从理论上讲，HDAC6 的诱导将有助于蛋白质聚集体的降解，这些蛋白质聚集体是各种神经退行性疾病的特征，包括阿尔茨海默病、帕金森病和赫廷顿病。本综述通过收集有关 HDAC6 和其他 HDAC 的抑制和/或敲低的计算机、体外和体内结果，描述了 HDAC6 在神经变性背景下与其他 HDAC 相比的特定作用。此外，还审查了结构、功能、亚细胞定位以及大脑区域内 HDAC6 的表达水平，并与其他 HDAC 同种型进行了比较。在各种神经退行性疾病中，HDAC6 与其他蛋白质相互作用的机制似乎是理解 HDAC6 活性调节的一种很有前途的方法。