Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are previously found to possess prostaglandin and leukotriene-independent anti-inflammatory effect. The aim of the present study was to investigate the prostaglandin and leukotriene-independent anti-inflammatory effect of an imidazolone COX/5-LOX inhibitor ZLJ-6 and the underlying mechanism. Pretreatment human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) with ZLJ-6 (3, 10 and 30 μM) concentration-dependently decreased TNF-α-induced monocyte-endothelial interactions in both static and dynamic conditions whereas no effect was found after pretreatment with the COX-2 inhibitor celecoxib (30 μM), 5-LOX inhibitor zileuton (30 μM) and the combination of them. ZLJ-6 also attenuated expression of E-selectin, intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and vascular cytoadhesion molecule-1 (VCAM-1) on TNF-α-induced HUVECs. A further analysis indicated that ZLJ-6 attenuated TNF-α-induced nuclear translocation of NF-κB, IκB phosphorylation, IκB kinase β (IKKβ) activity, and subsequent NF-κB-DNA complex formation, suggesting that NF-κB pathway was involved in TNF-α-induced inflammation. However, ZLJ-6 did not affect TNF-α-induced extracellular signal-regulated kinases (ERK1/2), c-Jun N-terminal kinases (JNK) and p38 phosphorylation. Taken together, our results indicated that ZLJ-6 potently inhibited TNF-α-induced monocyte-endothelial interactions and adhesion molecule (E-selectin, ICAM-1 and VCAM-1) expression and these effects were mediated by NF-κB signaling pathway rather than its primary pharmacological target COX-2 or 5-LOX.

中文翻译：

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ZLJ-6是一种新型的COX / 5-LOX抑制剂，可通过独立于COX / 5-LOX的机制减弱TNF-α诱导的内皮细胞E-选择素，ICAM-1和VCAM-1的表达以及单核细胞与内皮的相互作用。

先前发现非甾体抗炎药（NSAIDs）具有前列腺素和白三烯独立的抗炎作用。本研究的目的是研究咪唑酮COX / 5-LOX抑制剂ZLJ-6的不依赖前列腺素和白三烯的抗炎作用及其潜在机制。用ZLJ-6（3、10和30μM）浓度预处理的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）在静态和动态条件下均会降低TNF-α诱导的单核细胞-内皮细胞相互作用，而用COX预处理后未发现任何作用-2抑制剂塞来昔布（30μM），5-LOX抑制剂齐留通（30μM）及其组合。ZLJ-6也会减弱E-选择素的表达，细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）对TNF-α诱导的HUVEC的作用。进一步的分析表明，ZLJ-6减弱了TNF-α诱导的NF-κB核易位，IκB磷酸化，IκB激酶β（IKKβ）活性以及随后的NF-κB-DNA复合物形成，表明涉及NF-κB途径。在TNF-α诱导的炎症中。但是，ZLJ-6不会影响TNF-α诱导的细胞外信号调节激酶（ERK1 / 2），c-Jun N端激酶（JNK）和p38磷酸化。综上所述，我们的结果表明ZLJ-6有效抑制TNF-α诱导的单核细胞-内皮相互作用和粘附分子（E-选择素，ICAM-1和VCAM-1）的表达，而这些作用是由NF-κB信号通路介导的。而不是其主要药理目标COX-2或5-LOX。进一步的分析表明，ZLJ-6减弱了TNF-α诱导的NF-κB核易位，IκB磷酸化，IκB激酶β（IKKβ）活性以及随后的NF-κB-DNA复合物形成，表明涉及NF-κB途径。在TNF-α诱导的炎症中。但是，ZLJ-6不会影响TNF-α诱导的细胞外信号调节激酶（ERK1 / 2），c-Jun N端激酶（JNK）和p38磷酸化。综上所述，我们的结果表明ZLJ-6有效抑制TNF-α诱导的单核细胞-内皮相互作用和粘附分子（E-选择素，ICAM-1和VCAM-1）的表达，而这些作用是由NF-κB信号通路介导的。而不是其主要药理目标COX-2或5-LOX。进一步的分析表明，ZLJ-6减弱了TNF-α诱导的NF-κB核易位，IκB磷酸化，IκB激酶β（IKKβ）活性以及随后的NF-κB-DNA复合物形成，表明涉及NF-κB途径。在TNF-α诱导的炎症中。但是，ZLJ-6不会影响TNF-α诱导的细胞外信号调节激酶（ERK1 / 2），c-Jun N端激酶（JNK）和p38磷酸化。综上所述，我们的结果表明ZLJ-6有效抑制TNF-α诱导的单核细胞-内皮相互作用和粘附分子（E-选择素，ICAM-1和VCAM-1）的表达，而这些作用是由NF-κB信号通路介导的。而不是其主要药理目标COX-2或5-LOX。以及随后的NF-κB-DNA复合物的形成，提示NF-κB通路与TNF-α诱导的炎症有关。但是，ZLJ-6不会影响TNF-α诱导的细胞外信号调节激酶（ERK1 / 2），c-Jun N端激酶（JNK）和p38磷酸化。综上所述，我们的结果表明ZLJ-6有效抑制TNF-α诱导的单核细胞-内皮相互作用和粘附分子（E-选择素，ICAM-1和VCAM-1）的表达，而这些作用是由NF-κB信号通路介导的。而不是其主要药理目标COX-2或5-LOX。以及随后的NF-κB-DNA复合物的形成，提示NF-κB通路与TNF-α诱导的炎症有关。但是，ZLJ-6不会影响TNF-α诱导的细胞外信号调节激酶（ERK1 / 2），c-Jun N端激酶（JNK）和p38磷酸化。综上所述，我们的结果表明ZLJ-6有效抑制TNF-α诱导的单核细胞-内皮相互作用和粘附分子（E-选择素，ICAM-1和VCAM-1）的表达，而这些作用是由NF-κB信号通路介导的。而不是其主要药理目标COX-2或5-LOX。