FOXC1 调节 FGFR1 同种型转换以促进 TGFβ 诱导的 EMT 后的侵袭,Molecular Cancer Research

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FOXC1 调节 FGFR1 同种型转换以促进 TGFβ 诱导的 EMT 后的侵袭
Molecular Cancer Research ( IF 4.1 ) Pub Date : 2017-07-06 , DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-17-0185
Alex Hopkins ₁ , Mackenzie L Coatham _{2,

3} , Fred B Berry _{1,

2}

Affiliation

上皮间质转化 (EMT) 是一个重要的生理过程，在发育过程中驱动组织形成，但也有助于疾病的发病机制，包括纤维化和癌症转移。在经历 EMT 的几种转移性癌症中检测到 FOXC1 转录因子的表达升高。因此，寻求对 FOXC1 在 EMT 过程启动中的作用的机制洞察。确定尽管在 TGFβ1 诱导的 NMuMG 细胞 EMT 后 Foxc1 转录物表达升高，但 FOXC1 不是这种诱导所必需的。RNA 测序显示 FGF 受体 1-异构体 IIIc（Fgfr1-IIIc）的 mRNA 水平，通常在 TGFβ1 处理后被激活，在 Foxc1 敲低细胞中降低，并且 Foxc1 的过表达足以诱导 Fgfr1-IIIc 表达，但不是 EMT。染色质免疫沉淀实验表明 FOXC1 与 Fgfr1 上游调节区结合，并且 FOXC1 激活 Fgfr1 启动子元件。此外，Foxc1 的表达升高导致 Fgfr1-IIIc 转录物增加。Foxc1 敲低损害了 FGF2 介导的 NMuMG 细胞的三维迁移能力，该能力被 FGFR1 的表达所拯救。此外，在迁移性间充质 MDA-MB-231 乳腺癌细胞中也观察到 FOXC1 和 FGFR1 的表达升高。总之，这些结果定义了 FOXC1 在通过诱导 TGFβ1 介导的 EMT 后促进 FGFR1 同种型转换来指定侵袭性间充质细胞类型中的作用。摩尔癌症研究；15(10); 1341-53。©2017 AACR。染色质免疫沉淀实验表明 FOXC1 与 Fgfr1 上游调节区结合，并且 FOXC1 激活 Fgfr1 启动子元件。此外，Foxc1 的表达升高导致 Fgfr1-IIIc 转录物增加。Foxc1 敲低损害了 FGF2 介导的 NMuMG 细胞的三维迁移能力，该能力被 FGFR1 的表达所拯救。此外，在迁移性间充质 MDA-MB-231 乳腺癌细胞中也观察到 FOXC1 和 FGFR1 的表达升高。总之，这些结果定义了 FOXC1 在通过诱导 TGFβ1 介导的 EMT 后促进 FGFR1 同种型转换来指定侵袭性间充质细胞类型中的作用。摩尔癌症研究；15(10); 1341-53。©2017 AACR。染色质免疫沉淀实验表明 FOXC1 与 Fgfr1 上游调节区结合，并且 FOXC1 激活 Fgfr1 启动子元件。此外，Foxc1 的表达升高导致 Fgfr1-IIIc 转录增加。Foxc1 敲低损害了 FGF2 介导的 NMuMG 细胞的三维迁移能力，该能力被 FGFR1 的表达所拯救。此外，在迁移性间充质 MDA-MB-231 乳腺癌细胞中也观察到 FOXC1 和 FGFR1 的表达升高。总之，这些结果定义了 FOXC1 在通过诱导 TGFβ1 介导的 EMT 后促进 FGFR1 同种型转换来指定侵袭性间充质细胞类型中的作用。摩尔癌症研究；15(10); 1341-53。©2017 AACR。Foxc1 的表达升高导致 Fgfr1-IIIc 转录增加。Foxc1 敲低损害了 FGF2 介导的 NMuMG 细胞的三维迁移能力，该能力被 FGFR1 的表达所拯救。此外，在迁移性间充质 MDA-MB-231 乳腺癌细胞中也观察到 FOXC1 和 FGFR1 的表达升高。总之，这些结果定义了 FOXC1 在通过诱导 TGFβ1 介导的 EMT 后促进 FGFR1 同工型转换来指定侵袭性间充质细胞类型中的作用。摩尔癌症研究；15(10); 1341-53。©2017 AACR。Foxc1 的表达升高导致 Fgfr1-IIIc 转录增加。Foxc1 敲低损害了 FGF2 介导的 NMuMG 细胞的三维迁移能力，该能力被 FGFR1 的表达所拯救。此外，在迁移性间充质 MDA-MB-231 乳腺癌细胞中也观察到 FOXC1 和 FGFR1 的表达升高。总之，这些结果定义了 FOXC1 在通过诱导 TGFβ1 介导的 EMT 后促进 FGFR1 同工型转换来指定侵袭性间充质细胞类型中的作用。摩尔癌症研究；15(10); 1341-53。©2017 AACR。这些结果定义了 FOXC1 在通过诱导 TGFβ1 介导的 EMT 后促进 FGFR1 同工型转换来指定侵袭性间充质细胞类型中的作用。摩尔癌症研究；15(10); 1341-53。©2017 AACR。这些结果定义了 FOXC1 在通过诱导 TGFβ1 介导的 EMT 后促进 FGFR1 同工型转换来指定侵袭性间充质细胞类型中的作用。摩尔癌症研究；15(10); 1341-53。©2017 AACR。

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FOXC1 Regulates FGFR1 Isoform Switching to Promote Invasion Following TGFβ-Induced EMT

Epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) is an important physiologic process that drives tissue formation during development, but also contributes to disease pathogenesis, including fibrosis and cancer metastasis. Elevated expression of the FOXC1 transcription factor has been detected in several metastatic cancers that have undergone EMT. Therefore, mechanistic insight into the role of FOXC1 in the initiation of the EMT process was sought. It was determined that although Foxc1 transcript expression was elevated following TGFβ1-induced EMT of NMuMG cells, FOXC1 was not required for this induction. RNA sequencing revealed that the mRNA levels of FGF receptor 1-isoform IIIc (Fgfr1-IIIc), normally activated upon TGFβ1 treatment, were reduced in Foxc1 knockdown cells, and overexpression of Foxc1 was sufficient to induce Fgfr1-IIIc expression, but not EMT. Chromatin immunoprecipitation experiments demonstrated that FOXC1 binds to an Fgfr1 upstream regulatory region and that FOXC1 activates an Fgfr1 promoter element. Furthermore, elevated expression of Foxc1 led to increased Fgfr1-IIIc transcript. Foxc1 knockdown impaired the FGF2-mediated three-dimensional migratory ability of NMuMG cells, which was rescued by expression of FGFR1. In addition, elevated expression of FOXC1 and FGFR1 was also observed in migratory mesenchymal MDA-MB-231 breast cancer cells. Together, these results define a role for FOXC1 in specifying an invasive mesenchymal cell type by promoting FGFR1 isoform switching following induction of TGFβ1-mediated EMT. Mol Cancer Res; 15(10); 1341–53. ©2017 AACR.

更新日期：2017-07-06

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