p62/SQSTM1 与过度活跃的 mTORC1 协同调节谷胱甘肽的产生、维持线粒体完整性并促进肿瘤发生。,Cancer Research

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p62/SQSTM1 与过度活跃的 mTORC1 协同调节谷胱甘肽的产生、维持线粒体完整性并促进肿瘤发生。
Cancer Research ( IF 12.5 ) Pub Date : 2017-05-16 , DOI: 10.1158/0008-5472.can-16-2458
Hilaire C Lam ₁ , Christian V Baglini ₁ , Alicia Llorente Lope ₁ , Andrey A Parkhitko ₂ , Heng-Jia Liu ₁ , Nicola Alesi ₁ , Izabela A Malinowska ₁ , Darius Ebrahimi-Fakhari ₃ , Afshin Saffari ₃ , Jane J Yu ₄ , Ana Pereira ₁ , Damir Khabibullin ₁ , Barbara Ogorek ₁ , Julie Nijmeh ₁ , Taylor Kavanagh ₁ , Adam Handen ₅ , Stephen Y Chan ₅ , John M Asara ₆ , William M Oldham ₁ , Maria T Diaz-Meco ₇ , Jorge Moscat ₇ , Mustafa Sahin ₃ , Carmen Priolo ₁ , Elizabeth P Henske ₁

Affiliation

p62/sequestosome-1 (SQSTM1) 是一种多功能衔接蛋白和自噬底物，可在 mTORC1 过度活跃的细胞中积累，例如肿瘤抑制基因结节性硬化症 (TSC)1 或 TSC2 突变的肾细胞。在这里我们报告 p62 是 TSC2 驱动的肿瘤发生的关键介质，因为与 p62-/- 小鼠杂交的 Tsc2+/- 和 Tsc2f/f Ksp-CreERT2+ 小鼠免受肾肿瘤的发展。代谢分析显示，Tsc2-null 细胞中 p62 的消耗降低了细胞内谷氨酰胺、谷氨酸盐和谷胱甘肽 (GSH)。p62 正向调节谷氨酰胺转运蛋白 Slc1a5 并增加 Tsc2 缺失细胞中的谷氨酰胺摄取。我们还观察到 Gcl、Gsr、Nqo1 和 Srxn1 的 p62 依赖性变化，这些变化因 p62 衰减而降低，并与 GSH 的产生和利用有关。p62 衰减改变了线粒体形态，减少了线粒体膜极化和最大呼吸，并增加了线粒体活性氧和线粒体自噬标记物 PINK1。这些线粒体表型通过添加外源性谷胱甘肽和 Sod2 的过表达而得到拯救，这抑制了线粒体损伤指数并促进了 Tsc2-null 细胞的生长。最后，p62 耗竭使 Tsc2-null 细胞对氧化应激和丁硫氨酸亚砜亚胺对 GSH 生物合成的直接抑制敏感。我们的研究结果表明 p62 如何帮助维持细胞内 GSH 池，以限制 mTORC1 升高的肿瘤细胞中的线粒体功能障碍，突出 p62 和氧化还原稳态作为这些肿瘤治疗靶向的节点脆弱性。癌症研究；77(12); 3255-67。©2017 AACR。减少线粒体膜极化和最大呼吸，增加线粒体活性氧和线粒体自噬标记 PINK1。这些线粒体表型通过添加外源性谷胱甘肽和 Sod2 的过度表达而得到拯救，这抑制了线粒体损伤指数并促进了 Tsc2-null 细胞的生长。最后，p62 耗竭使 Tsc2-null 细胞对氧化应激和丁硫氨酸亚砜亚胺对 GSH 生物合成的直接抑制敏感。我们的研究结果表明 p62 如何帮助维持细胞内 GSH 池，以限制 mTORC1 升高的肿瘤细胞中的线粒体功能障碍，突出 p62 和氧化还原稳态作为这些肿瘤治疗靶向的节点脆弱性。癌症研究；77(12); 3255-67。©2017 AACR。减少线粒体膜极化和最大呼吸，增加线粒体活性氧和线粒体自噬标记 PINK1。这些线粒体表型通过添加外源性谷胱甘肽和 Sod2 的过度表达而得到拯救，这抑制了线粒体损伤指数并促进了 Tsc2-null 细胞的生长。最后，p62 耗竭使 Tsc2-null 细胞对氧化应激和丁硫氨酸亚砜亚胺对 GSH 生物合成的直接抑制敏感。我们的研究结果表明 p62 如何帮助维持细胞内 GSH 池，以限制 mTORC1 升高的肿瘤细胞中的线粒体功能障碍，突出 p62 和氧化还原稳态作为这些肿瘤治疗靶向的节点脆弱性。癌症研究；77(12); 3255-67。©2017 AACR。并增加线粒体活性氧和线粒体自噬标记 PINK1。这些线粒体表型通过添加外源性谷胱甘肽和 Sod2 的过度表达而得到拯救，这抑制了线粒体损伤指数并促进了 Tsc2-null 细胞的生长。最后，p62 耗竭使 Tsc2-null 细胞对氧化应激和丁硫氨酸亚砜亚胺对 GSH 生物合成的直接抑制敏感。我们的研究结果表明 p62 如何帮助维持细胞内 GSH 池，以限制 mTORC1 升高的肿瘤细胞中的线粒体功能障碍，突出 p62 和氧化还原稳态作为这些肿瘤治疗靶向的节点脆弱性。癌症研究；77(12); 3255-67。©2017 AACR。并增加线粒体活性氧和线粒体自噬标记 PINK1。这些线粒体表型通过添加外源性谷胱甘肽和 Sod2 的过度表达而得到拯救，这抑制了线粒体损伤指数并促进了 Tsc2-null 细胞的生长。最后，p62 耗竭使 Tsc2-null 细胞对氧化应激和丁硫氨酸亚砜亚胺对 GSH 生物合成的直接抑制敏感。我们的研究结果表明 p62 如何帮助维持细胞内 GSH 池，以限制 mTORC1 升高的肿瘤细胞中的线粒体功能障碍，突出 p62 和氧化还原稳态作为这些肿瘤治疗靶向的节点脆弱性。癌症研究；77(12); 3255-67。©2017 AACR。这些线粒体表型通过添加外源性谷胱甘肽和 Sod2 的过度表达而得到拯救，这抑制了线粒体损伤指数并促进了 Tsc2-null 细胞的生长。最后，p62 耗竭使 Tsc2-null 细胞对氧化应激和丁硫氨酸亚砜亚胺对 GSH 生物合成的直接抑制敏感。我们的研究结果表明 p62 如何帮助维持细胞内 GSH 池，以限制 mTORC1 升高的肿瘤细胞中的线粒体功能障碍，突出 p62 和氧化还原稳态作为这些肿瘤治疗靶向的节点脆弱性。癌症研究；77(12); 3255-67。©2017 AACR。这些线粒体表型通过添加外源性谷胱甘肽和 Sod2 的过度表达而得到拯救，这抑制了线粒体损伤指数并促进了 Tsc2-null 细胞的生长。最后，p62 耗竭使 Tsc2-null 细胞对氧化应激和丁硫氨酸亚砜亚胺对 GSH 生物合成的直接抑制敏感。我们的研究结果表明 p62 如何帮助维持细胞内 GSH 池，以限制 mTORC1 升高的肿瘤细胞中的线粒体功能障碍，突出 p62 和氧化还原稳态作为这些肿瘤治疗靶向的节点脆弱性。癌症研究；77(12); 3255-67。©2017 AACR。p62 耗竭使 Tsc2-null 细胞对氧化应激和丁硫氨酸亚砜亚胺对 GSH 生物合成的直接抑制敏感。我们的研究结果表明 p62 如何帮助维持细胞内 GSH 池，以限制 mTORC1 升高的肿瘤细胞中的线粒体功能障碍，突出 p62 和氧化还原稳态作为这些肿瘤治疗靶向的节点脆弱性。癌症研究；77(12); 3255-67。©2017 AACR。p62 耗竭使 Tsc2-null 细胞对氧化应激和丁硫氨酸亚砜亚胺对 GSH 生物合成的直接抑制敏感。我们的研究结果表明 p62 如何帮助维持细胞内 GSH 池，以限制 mTORC1 升高的肿瘤细胞中的线粒体功能障碍，突出 p62 和氧化还原稳态作为这些肿瘤治疗靶向的节点脆弱性。癌症研究；77(12); 3255-67。©2017 AACR。

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p62/SQSTM1 Cooperates with Hyperactive mTORC1 to Regulate Glutathione Production, Maintain Mitochondrial Integrity, and Promote Tumorigenesis.

p62/sequestosome-1 (SQSTM1) is a multifunctional adaptor protein and autophagic substrate that accumulates in cells with hyperactive mTORC1, such as kidney cells with mutations in the tumor suppressor genes tuberous sclerosis complex (TSC)1 or TSC2. Here we report that p62 is a critical mediator of TSC2-driven tumorigenesis, as Tsc2+/- and Tsc2f/f Ksp-CreERT2+ mice crossed to p62-/- mice were protected from renal tumor development. Metabolic profiling revealed that depletion of p62 in Tsc2-null cells decreased intracellular glutamine, glutamate, and glutathione (GSH). p62 positively regulated the glutamine transporter Slc1a5 and increased glutamine uptake in Tsc2-null cells. We also observed p62-dependent changes in Gcl, Gsr, Nqo1, and Srxn1, which were decreased by p62 attenuation and implicated in GSH production and utilization. p62 attenuation altered mitochondrial morphology, reduced mitochondrial membrane polarization and maximal respiration, and increased mitochondrial reactive oxygen species and mitophagy marker PINK1. These mitochondrial phenotypes were rescued by addition of exogenous GSH and overexpression of Sod2, which suppressed indices of mitochondrial damage and promoted growth of Tsc2-null cells. Finally, p62 depletion sensitized Tsc2-null cells to both oxidative stress and direct inhibition of GSH biosynthesis by buthionine sulfoximine. Our findings show how p62 helps maintain intracellular pools of GSH needed to limit mitochondrial dysfunction in tumor cells with elevated mTORC1, highlighting p62 and redox homeostasis as nodal vulnerabilities for therapeutic targeting in these tumors. Cancer Res; 77(12); 3255-67. ©2017 AACR.

更新日期：2019-11-01

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