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肽IDR-1002通过抑制IκBα降解来抑制NF-κB核转运,并激活脂多糖刺激的巨噬细胞中依赖于p38 / ERK1 / 2-MSK1的CREB磷酸化。
Frontiers in Immunology ( IF 5.7 ) Pub Date : 2016-12-10 , DOI: 10.3389/fimmu.2016.00533 Alejandro Huante-Mendoza 1 , Octavio Silva-García 1 , Javier Oviedo-Boyso 1 , Robert E W Hancock 2 , Víctor M Baizabal-Aguirre 1
Frontiers in Immunology ( IF 5.7 ) Pub Date : 2016-12-10 , DOI: 10.3389/fimmu.2016.00533 Alejandro Huante-Mendoza 1 , Octavio Silva-García 1 , Javier Oviedo-Boyso 1 , Robert E W Hancock 2 , Víctor M Baizabal-Aguirre 1
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炎症反应是先天免疫系统的关键分子防御机制,该机制介导消除致病细菌。消除病原体后,必须完成受损组织的修复和体内平衡的重建。天生的防御调节剂(IDR)是模仿天然宿主防御肽的短阳离子肽,可通过增强免疫系统的活性,同时控制炎症反应,有效消除病原体。尽管已经报道了不同的IDR作为炎症调节剂的作用,但是对于由这种类型的肽调节的信号传导分子只有有限的研究。本研究调查了IDR-1002对核因子κB(NF-κB)和cAMP反应元件结合蛋白(CREB)转录因子的影响,这些因子分别引发和控制巨噬细胞的炎症。我们发现在IDR-1002预孵育然后再用脂多糖(LPS)刺激的巨噬细胞中,TNF-α和COX-2的表达,IκBα磷酸化和NF-κB核易位受到强烈抑制。IDR-1002还通过激活p38 / ERK1 / 2-MSK1信号通路增加了Ser133处的CREB磷酸化,而没有检测到涉及的细胞因子IL-4,IL-10和IL-13的表达,从而抑制了炎症或其他激活作用。已知NF-κB和CREB的转录激活需要与转录共激活因子CREB结合蛋白(CBP)相互作用。为了测试CBP-NF-κB和CBP-CREB复合物的形成,我们进行了免疫共沉淀试验。这些试验表明,IDR-1002抑制了LPS刺激的巨噬细胞中CBP与NF-κB的相互作用,这可能解释了TNF-α和COX-2表达的抑制。此外,IDR-1002刺激的巨噬细胞中的CBP和CREB之间的复合物也被抑制,这也许可以解释为什么IDR-1002即使诱导了IL-4,IL-10和IL-13的表达也不导致IL-4,IL-10和IL-13的表达。磷酸-CREB相对丰度增加。总之,我们的结果表明IDR-1002具有双重作用。一方面,它通过涉及抑制IκBα磷酸化的机制来抑制NF-κB核易位,另一方面,它激活了蛋白激酶信号传导级联反应,使CREB磷酸化,从而选择性地影响细胞因子基因的表达。根据这些结果,我们认为IDR-1002可能是控制炎症的潜在良好生物药物候选物。
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更新日期:2019-11-01
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