TAT修饰的α-螺旋抗癌肽，以提高特异性和功效。,PLOS ONE

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TAT修饰的α-螺旋抗癌肽，以提高特异性和功效。
PLOS ONE ( IF 2.9 ) Pub Date : 2015-09-26 , DOI: 10.1371/journal.pone.0138911
Xueyu Hao ₁ , Qiuyan Yan ₁ , Jing Zhao ₁ , Wenren Wang ₂ , Yibing Huang ₃ , Yuxin Chen ₃

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HPRP-A1是源自幽门螺杆菌核糖体蛋白L1（RpL1）N端的两亲性α-螺旋抗癌肽（ACP）。在我们先前的研究中，已经报道了HPRP-A1以半胱天冬酶依赖性的方式诱导HeLa细胞凋亡，并参与了死亡受体的“外部”途径和线粒体的“内部”途径。在这里，我们报告了一种新的杂合肽HPRP-A1-TAT的构建，该杂合肽包含与HPRP-A1的C端连接的细胞渗透肽TAT。与HPRP-A1相比，该肽对HeLa细胞显示出更高的抗癌活性，对人RBC的毒性更低。两种FITC标记的肽FITC-HPRP-A1和FITC-HPRP-A1-TAT被用于研究和比较荧光光谱和流式细胞仪对细胞的摄取机制。与HPRP-A1相比，HPRP-A1-TAT快速穿过细胞，通过内吞作用进入细胞质，并破坏细胞膜的完整性。通过增加HeLa细胞的早期凋亡并诱导caspase活性，HPRP-A1-TAT在相同浓度下比HPRP-A1具有更强的抗癌活性。值得注意的是，在24小时后，HPRP-A1-TAT的细胞浓度高于HPRP-A1的细胞浓度。该结果表明TAT保护HPRP-A1免于降解，这可能是由于其高的带正电荷的氨基酸数量或肽从内吞小泡进一步释放到癌细胞中所致。我们相信，这种TAT修饰方法可以为提高临床使用的ACP的治疗指数和抗癌活性提供有效的新策略。破坏了细胞膜的完整性通过增加HeLa细胞的早期凋亡并诱导caspase活性，HPRP-A1-TAT在相同浓度下比HPRP-A1具有更强的抗癌活性。值得注意的是，在24小时后，HPRP-A1-TAT的细胞浓度高于HPRP-A1的细胞浓度。该结果表明TAT保护HPRP-A1免于降解，这可能是由于其高的带正电荷的氨基酸数量或肽从内吞小泡进一步释放到癌细胞中所致。我们相信，这种TAT修饰方法可以为提高临床使用的ACP的治疗指数和抗癌活性提供有效的新策略。破坏了细胞膜的完整性通过增加HeLa细胞的早期凋亡并诱导caspase活性，HPRP-A1-TAT在相同浓度下比HPRP-A1具有更强的抗癌活性。值得注意的是，在24小时后，HPRP-A1-TAT的细胞浓度高于HPRP-A1的细胞浓度。该结果表明TAT保护HPRP-A1免于降解，这可能是由于其高的带正电荷的氨基酸数量或肽从内吞小泡进一步释放到癌细胞中所致。我们相信，这种TAT修饰方法可以为提高临床使用的ACP的治疗指数和抗癌活性提供有效的新策略。值得注意的是，在24小时后，HPRP-A1-TAT的细胞浓度高于HPRP-A1的细胞浓度。该结果表明TAT保护HPRP-A1免于降解，这可能是由于其高含量的带正电荷的氨基酸或肽进一步从内吞小泡释放到癌细胞中。我们相信，这种TAT修饰方法可以为提高临床使用的ACP的治疗指数和抗癌活性提供有效的新策略。值得注意的是，在24小时后，HPRP-A1-TAT的细胞浓度高于HPRP-A1的细胞浓度。该结果表明TAT保护HPRP-A1免于降解，这可能是由于其高含量的带正电荷的氨基酸或肽进一步从内吞小泡释放到癌细胞中。我们相信，这种TAT修饰方法可以为提高临床使用的ACP的治疗指数和抗癌活性提供有效的新策略。

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TAT Modification of Alpha-Helical Anticancer Peptides to Improve Specificity and Efficacy.

HPRP-A1 is an amphipathic α-helical anticancer peptide (ACP) derived from the N-terminus of ribosomal protein L1 (RpL1) of Helicobacter pylori. In our previously study, HPRP-A1 has been reported that induced HeLa cell apoptosis in a caspase-dependent approach and involved both by the death receptor 'extrinsic' pathway and the mitochondria 'intrinsic' pathway. Here we report the construction of a new hybrid peptide, HPRP-A1-TAT, comprising the cell-permeating peptide TAT linked to the C-terminus of HPRP-A1. This peptide exhibits higher anticancer activity against HeLa cells with lower toxicity against human RBC than HPRP-A1. Two FITC-labeled peptides, FITC-HPRP-A1 and FITC-HPRP-A1-TAT, were used to investigate and compare the cellular uptake mechanism using fluorescence spectra and flow cytometry. Compared with HPRP-A1, HPRP-A1-TAT quickly crossed cell, entered the cytoplasm via endocytosis, and disrupted the cell membrane integrity. HPRP-A1-TAT exhibited stronger anticancer activity than HPRP-A1 at the same concentration by increasing early apoptosis of HeLa cells and inducing caspase activity. Notably, after 24 h, the cellular concentration of HPRP-A1-TAT was higher than that of HPRP-A1. This result suggests that TAT protects HPRP-A1 against degradation, likely due to its high number of positively charged amino acids or the further release of peptides into cancer cells from endocytotic vesicles. We believe that this TAT modification approach may provide an effective new strategy for improving the therapeutic index and anticancer activity of ACPs for clinical use.

更新日期：2019-11-01

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