Currently, targeting the autophagic pathway is regarded as a promising new strategy for cancer drug discovery. Here, we screened the North China Pharmaceutical Group Corporation's pure compound library of microbial origin using GFP-LC3B-SKOV3 cells and identified elaiophylin as a novel autophagy inhibitor. Elaiophylin promotes autophagosome accumulation but blocks autophagic flux by attenuating lysosomal cathepsin activity, resulting in the accumulation of SQSTM1/p62 in various cell lines. Moreover, elaiophylin destabilizes lysosomes as indicated by LysoTracker Red staining and CTSB/cathepsin B and CTSD/ cathepsin D release from lysosomes into the cytoplasm. Elaiophylin eventually decreases cell viability, especially in combination with cisplatin or under hypoxic conditions. Furthermore, administration of a lower dose (2 mg/kg) of elaiophylin as a single agent achieves a significant antitumor effect without toxicity in an orthotopic ovarian cancer model with metastasis; however, high doses (8 mg/kg) of elaiophylin lead to dysfunction of Paneth cells, which resembles the intestinal phenotype of ATG16L1-deficient mice. Together, these results provide a safe therapeutic window for potential clinical applications of this compound. Our results demonstrate, for the first time, that elaiophylin is a novel autophagy inhibitor, with significant antitumor efficacy as a single agent or in combination in human ovarian cancer cells, establishing the potential treatment of ovarian cancer by this compound.

中文翻译：

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Elaiophylin，一种新型的自噬抑制剂，在卵巢癌细胞中作为单一药物发挥抗肿瘤活性。

当前，靶向自噬途径被认为是用于癌症药物发现的有前途的新策略。在这里，我们使用GFP-LC3B-SKOV3细胞筛选了华北制药集团公司微生物来源的纯化合物库，并鉴定了弹性蛋白为新型自噬抑制剂。Elaiophylin促进自噬体积累，但通过减弱溶酶体组织蛋白酶活性来阻止自噬通量，导致SQSTM1 / p62在各种细胞系中积累。此外，如LysoTracker Red染色所示，弹性蛋白使溶酶体不稳定，CTSB /组织蛋白酶B和CTSD /组织蛋白酶D从溶酶体释放到细胞质中。Elaiophylin最终会降低细胞活力，尤其是与顺铂组合或在缺氧条件下。此外，在具有转移的原位卵巢癌模型中，较低剂量的弹性蛋白（2 mg / kg）作为单一药物的给药可实现显着的抗肿瘤作用，而无毒性；但是，高剂量的弹性蛋白（8 mg / kg）导致Paneth细胞功能异常，这类似于ATG16L1缺陷小鼠的肠道表型。总之，这些结果为该化合物的潜在临床应用提供了安全的治疗窗口。我们的结果首次证明，弹性蛋白是一种新型的自噬抑制剂，在人类卵巢癌细胞中作为单一药物或联合使用具有显着的抗肿瘤功效，从而确立了用该化合物治疗卵巢癌的潜在能力。高剂量的弹性蛋白（8 mg / kg）会导致Paneth细胞功能异常，这类似于ATG16L1缺陷小鼠的肠道表型。总之，这些结果为该化合物的潜在临床应用提供了安全的治疗窗口。我们的结果首次证明，弹性蛋白是一种新型的自噬抑制剂，在人类卵巢癌细胞中作为单一药物或联合使用具有显着的抗肿瘤功效，从而确立了该化合物对卵巢癌的潜在治疗方法。高剂量的弹性蛋白（8毫克/千克）会导致Paneth细胞功能异常，这类似于ATG16L1缺陷小鼠的肠道表型。总之，这些结果为该化合物的潜在临床应用提供了安全的治疗窗口。我们的结果首次证明，弹性蛋白是一种新型的自噬抑制剂，在人类卵巢癌细胞中作为单一药物或联合使用具有显着的抗肿瘤功效，从而确立了该化合物对卵巢癌的潜在治疗方法。