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一种新型小脑调节剂将 GSPT1 招募到 CRL4CRBN 泛素连接酶
Nature ( IF 50.5 ) Pub Date : 2016-06-22 , DOI: 10.1038/nature18611
Mary E Matyskiela 1 , Gang Lu 1 , Takumi Ito 2 , Barbra Pagarigan 1 , Chin-Chun Lu 1 , Karen Miller 1 , Wei Fang 1 , Nai-Yu Wang 1 , Derek Nguyen 1 , Jack Houston 1 , Gilles Carmel 1 , Tam Tran 1 , Mariko Riley 1 , Lyn'Al Nosaka 3 , Gabriel C Lander 3 , Svetlana Gaidarova 1 , Shuichan Xu 1 , Alexander L Ruchelman 1 , Hiroshi Handa 2 , James Carmichael 1 , Thomas O Daniel 1 , Brian E Cathers 1 , Antonia Lopez-Girona 1 , Philip P Chamberlain 1
Nature ( IF 50.5 ) Pub Date : 2016-06-22 , DOI: 10.1038/nature18611
Mary E Matyskiela 1 , Gang Lu 1 , Takumi Ito 2 , Barbra Pagarigan 1 , Chin-Chun Lu 1 , Karen Miller 1 , Wei Fang 1 , Nai-Yu Wang 1 , Derek Nguyen 1 , Jack Houston 1 , Gilles Carmel 1 , Tam Tran 1 , Mariko Riley 1 , Lyn'Al Nosaka 3 , Gabriel C Lander 3 , Svetlana Gaidarova 1 , Shuichan Xu 1 , Alexander L Ruchelman 1 , Hiroshi Handa 2 , James Carmichael 1 , Thomas O Daniel 1 , Brian E Cathers 1 , Antonia Lopez-Girona 1 , Philip P Chamberlain 1
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免疫调节药物与 cereblon (CRBN) 结合，赋予 CRL4CRBN E3 泛素连接酶分化的底物特异性。在这里，我们报告了一种新的 cereblon 调节剂 CC-885 的鉴定，它具有有效的抗肿瘤活性。CC-885 的抗肿瘤活性是通过翻译终止因子 GSPT1 的 cereblon 依赖性泛素化和降解介导的。患者来源的急性髓系白血病肿瘤细胞对 CC-885 表现出高度敏感性，表明这种机制的临床潜力。CRBN-DDB1-CC-885-GSPT1 复合物的晶体学研究表明，GSPT1 通过在关键位置含有甘氨酸残基的表面转折与小脑结合，与 CC-885 和小脑表面上的“热点”相互作用。虽然 GSPT1 没有明显的结构，与先前已知的小脑底物的序列或功能同源性，突变分析和建模表明小脑底物 Ikaros 使用类似的结构特征来结合小脑，表明底物募集的共同基序。这些发现定义了小脑“新底物”选择性背后的结构性退化，并确定了通过小脑调节变得可成药的抗肿瘤靶点。
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更新日期：2016-06-22
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