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Enhancing Accumulation and Penetration of HPMA Copolymer–Doxorubicin Conjugates in 2D and 3D Prostate Cancer Cells via iRGD Conjugation with an MMP-2 Cleavable Spacer
Journal of the American Chemical Society ( IF 14.4 ) Pub Date : 2015-05-19 , DOI: 10.1021/jacs.5b00922 Zheng-Hong Peng 1 , Jindřich Kopeček 1
Journal of the American Chemical Society ( IF 14.4 ) Pub Date : 2015-05-19 , DOI: 10.1021/jacs.5b00922 Zheng-Hong Peng 1 , Jindřich Kopeček 1
Affiliation
To enhance the accumulation and penetration of nanomedicines in tumor tissue, we developed and evaluated the biological properties of matrix metalloproteinase 2 (MMP-2)-responsive N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide (HPMA) copolymer drugs and tumor-penetrating peptide conjugates (P-DOX-PLGLAG-iRGD). Two different spacers were used in the design: a lysosomally (cathepsin B) cleavable tetrapeptide GFLG spacer conjugated doxorubicin (DOX) to HPMA copolymer, and an MMP-2-degradable linker (PLGLAG) connected tumor-homing and -penetrating cyclic peptide iRGD to HPMA copolymer. The accumulation of DOX in P-DOX-PLGLAG-iRGD-treated monolayer (2D) and multilayer (3D) DU-145 prostate cancer cells was higher than that of control groups (P-DOX and P-DOX + iRGD). The cell cycle arrest analysis and cytotoxicity data demonstrated that P-DOX-PLGLAG-iRGD produced a higher G2/M arrest and possessed stronger cytotoxicity against DU-145 cells than P-DOX + iRGD or P-DOX, which was consistent with the drug uptake results. Similarly, P-DOX-PLGLAG-iRGD demonstrated the highest penetration ability in 3D multicellular DU-145 tumor cell spheroids. The results indicate that covalent conjugation of iRGD via MMP-2-sensitive bonds enhances accumulation and penetration of nanomedicines into tumor cell monolayers and spheroids.
中文翻译:
通过 iRGD 与 MMP-2 可切割间隔物的结合,增强 HPMA 共聚物-阿霉素结合物在 2D 和 3D 前列腺癌细胞中的积累和渗透
为了增强纳米药物在肿瘤组织中的积累和渗透,我们开发并评估了基质金属蛋白酶 2 (MMP-2)-响应性 N-(2-羟丙基) 甲基丙烯酰胺 (HPMA) 共聚物药物和肿瘤穿透肽缀合物的生物学特性。 P-DOX-PLGLAG-iRGD)。设计中使用了两种不同的间隔物:溶酶体(组织蛋白酶 B)可切割的四肽 GFLG 间隔物将阿霉素 (DOX) 与 HPMA 共聚物偶联,以及 MMP-2 可降解接头 (PLGLAG) 将肿瘤归巢和穿透环肽 iRGD 连接到HPMA 共聚物。P-DOX-PLGLAG-iRGD处理的单层(2D)和多层(3D)DU-145前列腺癌细胞中DOX的积累高于对照组(P-DOX和P-DOX + iRGD)。细胞周期阻滞分析和细胞毒性数据表明,与 P-DOX + iRGD 或 P-DOX 相比,P-DOX-PLGLAG-iRGD 产生更高的 G2/M 阻滞,对 DU-145 细胞具有更强的细胞毒性,这与药物一致摄取结果。同样,P-DOX-PLGLAG-iRGD 在 3D 多细胞 DU-145 肿瘤细胞球体中表现出最高的渗透能力。结果表明,iRGD 通过 MMP-2 敏感键的共价结合增强了纳米药物在肿瘤细胞单层和球体中的积累和渗透。
更新日期:2015-05-19
中文翻译:
通过 iRGD 与 MMP-2 可切割间隔物的结合,增强 HPMA 共聚物-阿霉素结合物在 2D 和 3D 前列腺癌细胞中的积累和渗透
为了增强纳米药物在肿瘤组织中的积累和渗透,我们开发并评估了基质金属蛋白酶 2 (MMP-2)-响应性 N-(2-羟丙基) 甲基丙烯酰胺 (HPMA) 共聚物药物和肿瘤穿透肽缀合物的生物学特性。 P-DOX-PLGLAG-iRGD)。设计中使用了两种不同的间隔物:溶酶体(组织蛋白酶 B)可切割的四肽 GFLG 间隔物将阿霉素 (DOX) 与 HPMA 共聚物偶联,以及 MMP-2 可降解接头 (PLGLAG) 将肿瘤归巢和穿透环肽 iRGD 连接到HPMA 共聚物。P-DOX-PLGLAG-iRGD处理的单层(2D)和多层(3D)DU-145前列腺癌细胞中DOX的积累高于对照组(P-DOX和P-DOX + iRGD)。细胞周期阻滞分析和细胞毒性数据表明,与 P-DOX + iRGD 或 P-DOX 相比,P-DOX-PLGLAG-iRGD 产生更高的 G2/M 阻滞,对 DU-145 细胞具有更强的细胞毒性,这与药物一致摄取结果。同样,P-DOX-PLGLAG-iRGD 在 3D 多细胞 DU-145 肿瘤细胞球体中表现出最高的渗透能力。结果表明,iRGD 通过 MMP-2 敏感键的共价结合增强了纳米药物在肿瘤细胞单层和球体中的积累和渗透。