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Rebalancing gene haploinsufficiency in vivo by targeting chromatin.
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2016-06-03 , DOI: 10.1038/ncomms11688
Filomena Gabriella Fulcoli 1 , Monica Franzese 2 , Xiangyang Liu 3 , Zhen Zhang 3 , Claudia Angelini 2 , Antonio Baldini 1, 4
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2016-06-03 , DOI: 10.1038/ncomms11688
Filomena Gabriella Fulcoli 1 , Monica Franzese 2 , Xiangyang Liu 3 , Zhen Zhang 3 , Claudia Angelini 2 , Antonio Baldini 1, 4
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Congenital heart disease (CHD) affects eight out of 1,000 live births and is a major social and health-care burden. A common genetic cause of CHD is the 22q11.2 deletion, which is the basis of the homonymous deletion syndrome (22q11.2DS), also known as DiGeorge syndrome. Most of its clinical spectrum is caused by haploinsufficiency of Tbx1, a gene encoding a T-box transcription factor. Here we show that Tbx1 positively regulates monomethylation of histone 3 lysine 4 (H3K4me1) through interaction with and recruitment of histone methyltransferases. Treatment of cells with tranylcypromine (TCP), an inhibitor of histone demethylases, rebalances the loss of H3K4me1 and rescues the expression of approximately one-third of the genes dysregulated by Tbx1 suppression. In Tbx1 mouse mutants, TCP treatment ameliorates substantially the cardiovascular phenotype. These data suggest that epigenetic drugs may represent a potential therapeutic strategy for rescue of gene haploinsufficiency phenotypes, including structural defects.
中文翻译：
通过靶向染色质在体内重新平衡基因单倍体不足。
先天性心脏病 (CHD) 影响 1,000 名活产婴儿中的 8 名，是一项重大的社会和医疗保健负担。CHD 的一个常见遗传原因是 22q11.2 缺失，这是同名缺失综合征 (22q11.2DS) 的基础，也称为 DiGeorge 综合征。它的大部分临床谱是由 Tbx1 的单倍体不足引起的，Tbx1 是一种编码 T-box 转录因子的基因。在这里，我们显示 Tbx1 通过与组蛋白甲基转移酶的相互作用和募集正调节组蛋白 3 赖氨酸 4 (H3K4me1) 的单甲基化。用组蛋白去甲基化酶抑制剂反苯环丙胺 (TCP) 处理细胞可重新平衡 H3K4me1 的丢失，并挽救约三分之一因 Tbx1 抑制而失调的基因的表达。在 Tbx1 小鼠突变体中，TCP 治疗可显着改善心血管表型。这些数据表明，表观遗传药物可能代表拯救基因单倍体不足表型（包括结构缺陷）的潜在治疗策略。
更新日期：2016-06-06
中文翻译：
通过靶向染色质在体内重新平衡基因单倍体不足。
先天性心脏病 (CHD) 影响 1,000 名活产婴儿中的 8 名，是一项重大的社会和医疗保健负担。CHD 的一个常见遗传原因是 22q11.2 缺失，这是同名缺失综合征 (22q11.2DS) 的基础，也称为 DiGeorge 综合征。它的大部分临床谱是由 Tbx1 的单倍体不足引起的，Tbx1 是一种编码 T-box 转录因子的基因。在这里，我们显示 Tbx1 通过与组蛋白甲基转移酶的相互作用和募集正调节组蛋白 3 赖氨酸 4 (H3K4me1) 的单甲基化。用组蛋白去甲基化酶抑制剂反苯环丙胺 (TCP) 处理细胞可重新平衡 H3K4me1 的丢失，并挽救约三分之一因 Tbx1 抑制而失调的基因的表达。在 Tbx1 小鼠突变体中，TCP 治疗可显着改善心血管表型。这些数据表明，表观遗传药物可能代表拯救基因单倍体不足表型（包括结构缺陷）的潜在治疗策略。
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