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酪氨酰-DNA磷酸二酯酶2（TDP2）的脱氮黄素抑制剂对人类酶具有特异性，并且对细胞TDP2具有活性。
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2016-05-11 , DOI: 10.1021/acschembio.5b01047 Christophe Marchand 1 , Monica Abdelmalak 1 , Jayakanth Kankanala 2 , Shar-Yin Huang 1 , Evgeny Kiselev 1 , Katherine Fesen 1 , Kayo Kurahashi 3 , Hiroyuki Sasanuma 4 , Shunichi Takeda 4 , Hideki Aihara 3 , Zhengqiang Wang 2 , Yves Pommier 1
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2016-05-11 , DOI: 10.1021/acschembio.5b01047 Christophe Marchand 1 , Monica Abdelmalak 1 , Jayakanth Kankanala 2 , Shar-Yin Huang 1 , Evgeny Kiselev 1 , Katherine Fesen 1 , Kayo Kurahashi 3 , Hiroyuki Sasanuma 4 , Shunichi Takeda 4 , Hideki Aihara 3 , Zhengqiang Wang 2 , Yves Pommier 1
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酪氨酰DNA磷酸二酯酶2修复由抗癌拓扑异构酶靶向药物产生的不可逆的拓扑异构酶II介导的裂解复合物，并加工微小病毒（VPg解链酶）和乙型肝炎病毒的复制中间体。目前在临床开发中没有TDP2抑制剂。在这里，我们报告了一系列的脱氮黄素衍生物，它们以竞争性方式与重组TDP2和天然TDP2选择性抑制人类TDP2酶。我们表明，鼠标，鱼和秀丽隐杆线虫TDP2酶对药物高度耐药，关键的蛋白质残基负责耐药性。其中，人残基L313和T296突变为小鼠对应物时具有较高的抗性。而且，脱氮黄素衍生物在人类前列腺癌DU145细胞中与拓扑异构酶II抑制剂依托泊苷联合显示强效协同作用，在TK6人淋巴母细胞和禽DT40细胞中显示TDP2依赖性协同作用。脱氮黄素衍生物代表了开发有效和选择性TDP2抑制剂的第一个合适平台。
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更新日期：2016-05-11
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