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Identification of pyrazolopyridazinones as PDEδ inhibitors.
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2016-Apr-20 , DOI: 10.1038/ncomms11360 Björn Papke 1 , Sandip Murarka 2 , Holger A Vogel 1 , Pablo Martín-Gago 2 , Marija Kovacevic 1 , Dina C Truxius 1 , Eyad K Fansa 3 , Shehab Ismail 3, 4 , Gunther Zimmermann 2 , Kaatje Heinelt 1 , Carsten Schultz-Fademrecht 5 , Alaa Al Saabi 5 , Matthias Baumann 5 , Peter Nussbaumer 5 , Alfred Wittinghofer 3 , Herbert Waldmann 2, 6 , Philippe I H Bastiaens 1, 6
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2016-Apr-20 , DOI: 10.1038/ncomms11360 Björn Papke 1 , Sandip Murarka 2 , Holger A Vogel 1 , Pablo Martín-Gago 2 , Marija Kovacevic 1 , Dina C Truxius 1 , Eyad K Fansa 3 , Shehab Ismail 3, 4 , Gunther Zimmermann 2 , Kaatje Heinelt 1 , Carsten Schultz-Fademrecht 5 , Alaa Al Saabi 5 , Matthias Baumann 5 , Peter Nussbaumer 5 , Alfred Wittinghofer 3 , Herbert Waldmann 2, 6 , Philippe I H Bastiaens 1, 6
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The prenyl-binding protein PDEδ is crucial for the plasma membrane localization of prenylated Ras. Recently, we have reported that the small-molecule Deltarasin binds to the prenyl-binding pocket of PDEδ, and impairs Ras enrichment at the plasma membrane, thereby affecting the proliferation of KRas-dependent human pancreatic ductal adenocarcinoma cell lines. Here, using structure-based compound design, we have now identified pyrazolopyridazinones as a novel, unrelated chemotype that binds to the prenyl-binding pocket of PDEδ with high affinity, thereby displacing prenylated Ras proteins in cells. Our results show that the new PDEδ inhibitor, named Deltazinone 1, is highly selective, exhibits less unspecific cytotoxicity than the previously reported Deltarasin and demonstrates a high correlation with the phenotypic effect of PDEδ knockdown in a set of human pancreatic cancer cell lines.
中文翻译：
吡唑并哒嗪酮类 PDEδ 抑制剂的鉴定。
异戊二烯结合蛋白 PDEδ 对于异戊二烯化 Ras 的质膜定位至关重要。最近，我们报道了小分子 Deltarasin 与 PDEδ 的异戊烯基结合袋结合，损害 Ras 在质膜上的富集，从而影响 KRas 依赖性人胰腺导管腺癌细胞系的增殖。在这里，使用基于结构的化合物设计，我们现在已经确定吡唑并哒嗪酮是一种新颖的、不相关的化学型，它以高亲和力与 PDEδ 的异戊二烯结合口袋结合，从而取代细胞中异戊二烯化的 Ras 蛋白。我们的结果表明，名为 Deltazinone 1 的新型 PDEδ 抑制剂具有高度选择性，比之前报道的 Deltarasin 表现出更少的非特异性细胞毒性，并且与一组人胰腺癌细胞系中 PDEδ 敲低的表型效应具有高度相关性。
更新日期：2016-04-23
中文翻译：
吡唑并哒嗪酮类 PDEδ 抑制剂的鉴定。
异戊二烯结合蛋白 PDEδ 对于异戊二烯化 Ras 的质膜定位至关重要。最近，我们报道了小分子 Deltarasin 与 PDEδ 的异戊烯基结合袋结合，损害 Ras 在质膜上的富集，从而影响 KRas 依赖性人胰腺导管腺癌细胞系的增殖。在这里，使用基于结构的化合物设计，我们现在已经确定吡唑并哒嗪酮是一种新颖的、不相关的化学型，它以高亲和力与 PDEδ 的异戊二烯结合口袋结合，从而取代细胞中异戊二烯化的 Ras 蛋白。我们的结果表明，名为 Deltazinone 1 的新型 PDEδ 抑制剂具有高度选择性，比之前报道的 Deltarasin 表现出更少的非特异性细胞毒性，并且与一组人胰腺癌细胞系中 PDEδ 敲低的表型效应具有高度相关性。
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