钯催化偕二氟烯烃的芳氟化反应

近年来，随着含氟有机化合物在医药、农药、功能材料等领域的广泛应用，建立新的策略合成含氟有机小分子已经成为化学工作者的研究热点。尤其是人们发现在化合物中引入三氟甲基可以显著改变其物理化学性质，如亲脂性、生物利用度等，因而三氟甲基化反应得到了广泛的关注。随着三氟甲基化试剂的不断出现和投入应用，构建C-CF₃键特别是C(sp² )-CF₃键已经取得了重大突破。然而，在苄位C(sp³ )-CF₃ 键的构建中，以往报道的方法，比如苄基卤代物的交叉偶联反应、α-三氟甲基苄醇的Friedel-Crafts反应、苄位C-H键的直接三氟甲基化等，会出现底物范围受限或者需要使用敏感的偶联试剂等问题，其实际应用受到较大限制。因此，发展更加温和高效的合成方法十分必要。

最近，南京工业大学的冯超教授（点击查看介绍）课题组和罗德平教授（点击查看介绍）课题组报道了利用氟离子亲核加成诱导的芳基化反应，成功地在苄位引入三氟甲基，进而合成了一系列1,1,1-三氟-2-芳基烷烃衍生物，为该类化合物的合成提供了全新的策略。该反应以偕二氟烯烃（1a）和芳基卤代物（2a）作为原料，选用氟化物为氟离子供体，经过条件优化，最终以[allylPdCl]₂作为催化剂，Xphos作为配体，环己烷中80 °C条件下反应12小时后，以84%的分离产率得到化合物3aa(图1)。

图1. 反应条件的优化

得到最优条件之后，作者对芳基卤代物的底物适用范围进行了考察(图2)。其中，芳基碘代物和溴代物均具有较好的反应活性，能够以较高产率得到目标产物。此外，反应也表现出较好的官能团兼容性，烷基、三氟甲基、酯基、氰基、硝基等官能团均可以兼容。芳香稠环和杂环的卤代物也能以中等到良好的产率得到目标化合物（3au-3ax）。值得注意的是，对二碘苯能够与过量的偕二氟烯烃发生分子间的两步芳氟化反应，以95%的分离收率得到相应的产物3ay。

图2. 芳基卤化物底物适用范围的考察

紧接着作者针对二氟烯烃的底物适用范围进行了考察（图3），实验结果表明含有不同取代基的底物都能顺利发生反应，芳香稠环和杂环衍生的偕二氟烯烃能以较高收率得到相应的产物（3oa, 3pa）。与产物3ay类似，他们使用双二氟烯烃底物与碘代芳香烃反应，能够以62%的产率得到产物3qa。值得一提的是，除了芳基偕二氟烯烃，烷基和烯基取代的二氟烯烃也可以成功参与反应（3ra-3ua），充分说明了该方法具有良好的适用性。重要的是，该反应还可以实现分子内转化（3v-3x），进而得到一系列含有三氟甲基的环状/杂环化合物。最后，作者发现将该反应扩大到克级规模时仍然能够以80%的收率得到相应的产物3aa，充分证明了该反应的实用性。

图3. 偕二氟烯烃的底物适用范围

在反应机理方面，作者提出以下反应过程（图4），首先芳基卤代物对钯催化剂进行氧化加成得到中间体I，氟化银对偕二氟烯烃亲核加成形成苄基银中间体II，经转金属化过程得到中间体III，最后经还原消除得到目标产物，并释放出零价钯催化剂，完成整个催化循环。

图4. 反应机理

该反应利用原位生成的α-CF₃苄基银中间体作为亲核试剂，克服了常规α-CF₃烷基亲核试剂稳定性差以及难以进行转金属化等诸多困难。反应无需添加剂、操作步骤简便，反应条件温和、适用范围广，将为合成具有类似结构的药物分子提供新的方法与思路。这一成果发表在Angewandte Chemie International Edition 上，文章的第一作者是南京工业大学先进化学制造研究院的硕士研究生唐海军。

该论文作者为：Hai-Jun Tang, Ling-Zhi Lin, Chao Feng, Teck-Peng Loh

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Palladium-Catalyzed Fluoroarylation of gem-Difluoroalkenes

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 9872, DOI: 10.1002/anie.201705321

导师介绍

冯超

http://www.x-mol.com/university/faculty/26772

罗德平

http://www.x-mol.com/university/faculty/14779