树木如何合成止痛药曲马多？

2013年，法国格勒诺布尔第一大学（Joseph Fourier University）的神经科学家Michel de Waard领导的研究小组声称，一直被非洲西部和中部的当地人用来治疗疼痛和疾病的乌檀属植物Nauclea latifolia的根皮提取物中存在大约0.4%的曲马多（Tramadol）。虽然植物会含有药用天然产物，但能够达到临床治疗浓度尚属首次报道（Angew. Chem. Int. Ed., 2013, DOI: 10.1002/anie.201305697）。

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科学向来具有争议。2014年，一个由德国多特蒙德工业大学Michael Spiteller带领的研究团队对de Waard的结论提出了质疑。他们认为，在北喀麦隆的样品中观察到的高浓度的曲马多很可能是由于牧民在当地的家畜饲料中加入了曲马多，过量的曲马多会随粪便到达土壤，进而被植物吸收（Angew. Chem. Int. Ed., 2014, DOI: 10.1002/anie.201406639）。

但de Waard的同事Ahcène Boumendjel等人显然并不认同Spiteller的观点，他们又给出了一个合理的生物合成途径，以两种常见的氨基酸L-苯丙氨酸和L-赖氨酸出发，合成出曲马多。

这一反应途径的关键在于，采用模拟体内温和的催化条件，完成3'-甲氧基苯乙酮和N,N-二甲基-5-胺戊醛衍生物的羟醛缩合反应。从得到的加成物很容易想象，该过程发生了一个简单的脱水反应，以及一些氧化还原化学反应，得到一个酮基烯胺，然后发生环化形成曲马多。为了进一步证实这一理论，该团队合成了酮-烯胺的二羰基前体，在还原胺化反应条件下，一锅法转化成曲马多，虽然收率只有10%。该反应的副产物表明，酮-烯胺及其亚胺离子互变异构体是反应形成的中间体。该研究成果发表于《Chem. Commun.》。

“这一报告不仅展示了天然产物的仿生合成，更重要的是，为曲马多的生物合成途径提供了有力证据。”德克萨斯大学西南医学中心的Zhiqiang Ma评论说。

该团队最近还利用13C同位素对这一合成途径进行了分析，得到了类似的结论（PNAS, 2015, DOI: 10.1073/pnas.1506011112）。Boumendjel说，他们现在计划“继续利用标记的氨基酸研究这一生物合成途径，并利用体外培养Nauclea roots技术，为证明曲马多的天然来源提供确凿的证据。”

1. http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2015/CC/c5cc05948h

2. http://www.rsc.org/chemistryworld/2015/08/painkiller-tramadol-biosynthetic-pathway