Nature：携去年诺奖余威，分子机器“插手”有机合成领域

有机合成化学的美妙之处在于，可以在大量已知反应的基础上近乎随心所欲地创造新的化合物。把头脑中的绝妙idea变成实实在在的化合物，一个重要前提是可以成功分离出目标产物。但是，做反应易，纯化分离不易，相信不少人还记得某次点板后的伤心欲绝，或是某次柱子被冲干后的捶胸顿足，亦或是某次熬夜过柱后的黯然神伤。每个做过有机合成的，背上肯定都写满了过柱子的故事，承认或是不承认，它们就在那里，不悲不喜。

有没有幻想过各种方式来让化学合成变得更容易？实际上有不少化学家已经开始了实实在在的尝试，有人创造了在实验设计上击败人类化学家的AI（点击阅读详细），有人用机器人化学家来优化Suzuki反应（点击阅读详细），英国曼彻斯特大学的David Leigh教授（点击查看介绍）最近更是将获得去年诺贝尔化学奖（点击阅读详细）的“分子机器（molecular machine）”运用到了手性分子的合成之中。又来了一个来抢饭碗的，意不意外，惊不惊喜？

David Leigh教授。图片来源：University of Manchester

David Leigh教授等研究者设计的这种分子机器，通过人为“输入程序”控制加入不同反应物的顺序，其“机器手臂”可使反应底物在不同的活性位点间移动，从而根据需求合成不同的产物，反应后不需要纯化，“一锅到底”，相关工作发表在Nature 上。

图片来源：David Leigh课题组主页

生物体内的其实也存在着各种分子机器，用反应活性较低的底物合成生物大分子。而人造分子机器之前也有报道，可用于寡聚体的合成、产物手性的改变、光响应的主客体作用等。然而人造分子机器以埃（Å）水平的精度操纵单个原子或高反应活性的原子簇参与反应，一直被认为是难以解决的问题。David Leigh教授则发展了一种可以选择性合成不同产物的分子机器，这种分子机器可以将反应物依序移动至特定的活性位点，通过一锅串联合成实现硫醇、烯烃对α,β-不饱和醛的立体选择性加成，根据实际需要选择性得到四种非对映异构体中的一种。这种高选择性通过常规的有机分子催化体系难以实现。

该分子机器的结构如下图所示，两组手性相反的脯氨醇硅醚通过三氮唑基团与喹啉连接形成手性活性位点（蓝色部分），其核心结构在于中间的黄色部分，在酸或碱的调节下，它能可逆地发生顺反转换，而这种设计理念来源于美国达特茅斯学院Ivan Aprahamian和Xin Su等人报道的腙开关，黄色部分引入的喹啉分子骨架可以调节底物分子和活性位点间的空间位置。红色部分为负载底物，底物α,β-不饱和醛通过酯基与边臂连接，酯基具有很好的兼容性可以在反应过程中保持稳定，反应结束后可通过还原裂解释放出产物。底物与开关之间的苯环赋予边臂一定的刚性，防止底物与其他反应位点发生作用，而边臂中间的脂肪链则为底物与活性位点相互作用时提供适当的自由度。值得注意的是，该分子机器是在很稀的浓度下进行运作的，保证底物只与分子内的活性位点反应，避免分子间的相互作用。

分子机器的结构及示意图。图片来源：Nature

该分子机器的运作基于不同的反应阶段，毎个阶段所使用的试剂和反应条件基本相同，但可以通过不同顺序线性组合构成四种不同的程序。程序的第一步都是底物与分子机器进行组装，通过烯烃交叉复分解引入二甲基缩醛，去保护得到不饱和醛。接下来A/B程序与C/D开始出现差异，程序A/B中分子机器开关的起始状态为E 构型（程序A/B）；程序C/D中则为Z 构型。程序A依次加入亲核试剂硫醇R¹SH、亲电试剂R²，并加入NaBH₄和LiAlH₄释放出产物分子。程序B在加入硫醇后加入酸CF₃COOH进行开关顺反构型的转换得到E 构型分子机器，其他操作与A程序相同。程序C首先将分子机器的腙开关转换为Z 构型，依次加入亲核试剂硫醇R¹SH，亲电试剂R²，最后加入NaBH₄和LiAlH₄释放产物分子。程序D则进行了两次开关的构型转换，其他操作与A相同。每一种程序都能够在同一核磁管体系中完成，并且其主要产物分别为四种不同的非对映异构体。作者指出之所以每种操作没有得到纯净的异构体，是因为分子机器的E /Z 转换效率不是100%。

分子机器在程序A-D下的转化过程。图片来源：Nature

分子机器合成手性分子。图片来源：Nature

Leigh教授将该分子机器的运作比喻成汽车生产线上的机器手臂，可以根据不同的程序进行不同的操作，根据需要组装合成不同的分子。此外，这种分子机器体积微小，不仅节约材料成本，还能加快药物合成的速度，减少能源需求。^[1]

在同期Nature 的评论中，^[2] 美国波士顿学院的T. Ross Kelly教授指出，文中提出的概念类似于1984年获得诺贝尔化学奖的固相合成，该方法为两个研究领域带来了革命性的改变：DNA合成和多肽合成。但是这两种物质的合成相对简单，只需要4种核苷酸用于合成DNA，20种氨基酸用于合成多肽。相比之下，合成其他有机分子则需要更多的构筑单元，更具挑战性。但这种利用分子机器实现选择性合成不同产物的方法为设计新颖的有机合成方法学提供了另一种思路。Kelly教授也在评论中提到，尽管分子机器在有机合成领域的前景并不明朗，但不要太早下结论，别忘了，1895年还曾有人宣称“不可能出现任何比空气重的飞行器”。

最后做个预告。“分子机器”赢得了去年的诺贝尔化学奖，今年的十一假期，2017诺贝尔奖将陆续公布，X-MOL也将及时为大家解读。请诸君与我们一起耐心等待，数风流人物，还见明朝。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Stereodivergent synthesis with a programmable molecular machine

Nature, 2017, 549, 374, DOI: 10.1038/nature23677

导师介绍

David Leigh

http://www.x-mol.com/university/faculty/2423

参考资料：

1. http://www.catenane.net/pages/2017_molecular_assembler.html

2.  http://www.nature.com/nature/journal/v549/n7672/full/549336a.html

（本文由PhillyEM供稿）