华中科技大学李忠安＆天津大学武文博团队IM综述：提高生物医用有机/聚合物共轭材料代谢性或降解性的新兴化学方法

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论文信息

摘要

有机/聚合物共轭材料在生物医学领域扮演着日益重要的角色：其特殊的荧光、光敏和光热性能使它们成为疾病诊断的成像造影剂或光疗药物。然而，这些共轭材料通常是疏水的，因此往往需要较长时间来排泄或代谢，进而导致副作用。在本综述中，华中科技大学李忠安&天津大学武文博团队以有机/聚合物共轭材料的生物安全性为中心，通过对一些代表性示例进行讨论，总结了通过分子设计的化学手段来提高其代谢性或降解性的通用性策略（图1），并进一步讨论了该领域面临的挑战和机遇。 

图1 生物医用有机/聚合物共轭材料的工作机制及改善其代谢性或降解性的一些通用性策略。

主要内容

背景介绍

健康是人类的第一财富。如今，人类的健康问题得到了日益增多的关注，这对疾病的早期诊断和治疗提出了更高的要求。高质量的快速生物成像和高效治疗是实现这一目标的关键。在众多成像策略中，光学成像技术具有高灵敏度和分辨率、多路复用能力、非侵入性、低成本等优点。而包括光动力疗法（PDT）和光热疗法（PTT）在内的光控治疗已被证实是一种时空精准度高的非侵入性疗法，在抗癌和治疗微生物感染等方面显示出巨大的临床潜力。

有机/聚合物特殊的光学性质使其成为了一类重要的光学成像造影剂和光疗药物。然而，大多数有机/聚合物共轭材料具有高度疏水性，倾向于在肝脏或脾脏中积累，导致它们难以从体内快速排出，进而表现出长期的生物毒性。对于光敏剂（PSs）或光热剂（PTAs）来说，这会带来更严重的后果。光疗后的体内残留物会在自然光下持续产生活性氧（ROS）或热，进而损伤正常组织，引发过敏、炎症反应等副作用。因此，开发能够快速代谢或具有生物降解性的有机/聚合物共轭材料具有重要的科学意义和临床应用价值。

改善有机/聚合物共轭材料的代谢性

肾脏是人体的重要器官，其基本功能是清除体内的代谢产物、特定废物和毒素等，并通过重吸收功能保留水分和一些有用物质，从而确保机体内环境的稳定，维持正常的新陈代谢。物质的形状和大小是影响肾清除率的关键因素之一。因此，科学家们早期的策略就是通过将水溶性基团（包括：聚乙二醇（PEG）链、环糊精及其衍生物、两性离子、蛋白质等）链接到到共轭材料中以调控其尺寸进而提高肾清除率。例如，Cheng等通过酰化反应将高分子量为5000 Da的PEG链接到光敏剂Pa上制备了Pa-PEG（图2A），而Pa-PEG就可以自组装形成可肾脏清除的尺寸小于3 nm的超小纳米颗粒。Tang等也通过类似的方法制备了可肾代谢的具有聚集诱导发射特征的荧光-光声双模态造影剂AIE-4PEG550 (图2B-F)，并将其应用于了肾纤维化检测。Pu等则发现环糊精衍生物，特别是（2-羟丙基）-β-环糊精（HPβCD）的引入会带来比PEG链更好的代谢效率，并基于此制备了一系列荧光成像探针（图3）。如图4所示，Huang等则通过平衡阴阳离子的数目，将两性离子单分子半花菁染料的24小时肾清除率从14%（ZC1）提高到96%（ZC5和ZC6）。Zhu等人则通过将简单的取代反应将β-乳球蛋白（β-LG）共价连接到IR780，在提高了所得到β-LG@IR-780的光稳定性和荧光亮度的同时，将其肾清除率提高至95%（图5）。

图2 (A)Pa-PEGNPs的制备。(B-G)AIE-4PEG550的化学结构及其生物医用。

图3 三组分生物分子响应型聚合物设计理念。

图4 一些两性离子半花菁及其REC的化学结构。

图5 (A)具有快速肾脏清除率的β-LG@IR-780 NPs的制备。(B)IR780与β-LG共价结合示意图。

另一方面，活体内具有许多与各种生物过程相关的内源性ROS。在体内，一些易氧化的单元可被其氧化，使整个共轭分子失去原有的功能。氧化后，所得产物的亲水性也会比以前提高，从而更容易代谢。例如， Wu和Liu等开发的聚集诱导发光光敏剂 FBD（图6），在内源性ClO-的存在下可以转化为不具有光敏活性的FBDO，并随后通过尿液排出。

图6 (A) FBD的化学结构及其氧化及后续代谢过程。(B) 注射FBD后荷瘤小鼠的实时荧光图像。(C) 治疗不同时间后小鼠肿瘤体积变化曲线。

肝脏是人体另一个重要的代谢器官。具有合适大小（小于几百纳米）的纳米颗粒（NPs）优先沉积在肝脏中，随后通过粪便排出，但也有许多纳米颗粒只能滞留在肝脏内，不能排出体外，导致显著的肝毒性和一些其他副作用。Qian等的研究表明：形成尺寸相似的纳米颗粒后，具有长脂肪链的2TT-oC610B、TT3-oCB和OTPA-BBT可显著增加排出率，而没有脂肪链的TQ-BPN和BPN-BBTD则排出体外（图7）。具有可能的原因是，长脂肪链会促进相应分子从NPs中释放，并随后通过粪便排泄。这对设计快速代谢的疏水共轭分子的发展具有重要的指导意义。

图7 (A) TQ-BPN、BPN-BBDT、2TT-oC610B、TT3-oCB和OTPA-BBT的化学结构。(B) 静脉注射后7天内TQ-BPN、BPN-BBDT、2TT-oC610B、TT3-oCB和OTPA-BBT NPs的排泄率。

提高有机/聚合物共轭材料的可降解性

开发可降解的有机/聚合物共轭材料也另一种提高其生物安全性的有效方法。此类材料在诊断或治疗后，经ROS氧化可直接分解，失去原有功能，以减少副作用。同时，降解产物的尺寸变小，有助于其进一步排出体外。构建这些可降解功能材料的关键是易被氧化和断裂的π共轭桥，包括易被过氧化氢或超氧阴离子氧化破坏的甲基咪唑共轭桥（图8）、易被次氯酸根氧化的噻吩共轭桥（图9）、易被羟基自由基氧化破坏的寡聚多烯共轭桥（图10）和易被单线态氧氧化的蒽环共轭桥（图11）等等。基于这些共轭桥，科学家们主要开发出了两类可降解的生物医用光功能材料。其一为光降解型（也称为自降解型），即在光照下，通过自身光敏反应所产生的特异性活性氧将自身氧化破坏，如Wei等开发的P2-P4，Wu等开发的SQSe和TPA-An-Py等；其二为生物降解型，即通过内源性活性氧将其氧化分解，如Wu等开发的PTD，Pu等开发的PBBT-OT等。

图8 (A) 甲基咪唑含有共轭聚合物P1的降解机制。P2-P4的化学结构式。

图9  PTD-C8、PTD-C12、PTD-C16和PTD-C20的化学结构，以及不同尺寸的烷基侧链对其性能的影响。

图10  (A) ICG的化学结构和生物降解机制。(B) SQSe的化学结构和光降解机理。(C) SQSe在光照时间后的吸收光谱。(D) 荷瘤小鼠瘤内注射SQSe不同时间后的荧光图像。(E) PDT后不同组小鼠右后爪的照片，以及爪的H&E染色和部分放大图像。

图11  (A) TPA-An-Py的化学结构及其光降解机制。(B) 不同治疗组小鼠肿瘤体积变化曲线。(C) 不同组小鼠光照前后右后爪照片。

总结与展望

一般来说，引入高度亲水性部分来调控生理水溶液中给定共轭分子的形态和尺寸是增加肾清除率最常用的方法，而可降解共轭分子的设计依赖于相对可氧化的π桥的开发。实际上，可代谢或可降解共轭材料的研究仍处于探索阶段，许多工作也只是概念性证明。临床转化前，它们的生物相容性、药代动力学、详细的代谢途径、长期副作用等都需要进行详细的评估，耗时且昂贵。因此，我们应该在实验室阶段尽可能地优化它们的性能。为了实现这一点，有两个主要问题需要解决。一方面，目前还没有统一的评价代谢或降解性的标准，这使得比较不同文献中的材料的性能非常困难，因此大大降低了结构优化的效率。另外，目前仍缺乏有效控制共轭材料的代谢或降解速率的策略。理想情况下，材料应该在发挥其诊断或治疗功能后，再迅速降解或代谢。尽管存在这些挑战，但现有的工作清楚地证明了可代谢或可降解的共轭材料在临床转化中的巨大潜力，并正成为一个重要的研究方向。

期刊简介

Interdisciplinary Materials（交叉学科材料）是由Wiley出版集团与武汉理工大学联合创办的开放获取式高水平学术期刊。主编为张清杰院士和傅正义院士。30位国际杰出学者和45位两院院士作为期刊的编辑委员会委员。Interdisciplinary Materials 是国际上聚焦材料与其它学科交叉前沿发起出版的首本“交叉学科材料”领域高水平期刊，旨在发表材料学科与物理、化学、数学、力学、生物、能源、环境、信息等学科交叉研究的最新成果。

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