JMC：黄酮醇类铜载体开发及脂肪肝干预的生物应用

铜作为人类必需的微量营养元素，是多种蛋白或酶的辅因子，广泛参与关键的生命进程。相关研究表明，非酒精性脂肪肝（NAFLD）的发生、发展，通常伴随血清与组织的铜水平异常下调；适量补充机体的铜元素有望延缓脂肪肝进程。正常条件下，细胞的铜摄入受限于细胞膜的金属还原酶与金属转运蛋白，小分子铜载体可大幅提升细胞的铜载入效率，即胞外铜配位-胞内铜释放。另一方面，天然黄酮醇具有良好的生物活性，可用于NAFLD干预或联合治疗。因此，整合黄酮醇生物活性与适量铜载入，有望作为NAFLD协同干预的有效策略。

研究者将8-羟基喹啉衍生基团用于替换天然黄酮醇的B环结构，改造天然黄酮的铜配位中心，构建铜转运效率更高的铜离子载体，即HQFs系列分子；这类结构不仅保持天然黄酮醇的分子骨架，也将配位中心由氧原子拓展至喹啉中心，具备适中的铜配位能力（图1）。研究表明，HQFs自身的毒副作用较低、铜转运效率高、具备类似黄酮的生物活性；在NAFLD的细胞和动物模型中，HQF介导的铜载入展示出良好的脂代谢调控效果。

图1. 黄酮醇类铜离子载体设计思路与脂肪肝干预示意图。

基于转录组学与代谢组学分析，研究者推测NAFLD干预机制可能涉及多个脂代谢基因的表达上调、炎症进程与磷酸戊糖途径的动态变化；其中，线粒体P450相关因子、JAK-STAT通路可能具有潜在效应。在NAFLD模型细胞中，成功验证HQF与铜载入对细胞的降脂具有协同效应，且MT1X、MT1E、STEAP4的差异表达表明铜有效摄入、扰动胞内铜稳态。研究者在高脂饮食的小鼠模型中（图2），系统性表征HQF介导的适量铜摄入，高效调控肝脏脂滴水平、延缓肝损伤；生理指标的各项数据表明，肝脏脂代谢受显著干预，且对其它组织与血液指标无明显干扰。本研究开发的新型铜离子载体有望用于辅助细胞或机体的铜载入，调控相关的疾病进程；例如，促进癌细胞铜摄入激活“铜死亡”进程，实现高效抗癌等。

图2. 小鼠模型中，黄酮醇类载体介导的铜载入高效干预脂肪肝。

该成果于近日发表于药物化学领域顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry，湖北大学李享与王凯、东北林业大学邱爽为该论文共同通讯作者，湖北大学姜军与陈钢、迈维代谢张卫琴为论文共同第一作者。同时，重庆医科大学附属第三医院秦思、湖北科技学院李满等人对本研究亦具有较大贡献。

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Pseudonatural Flavonols as Novel Copper Ionophores for NAFLD Intervention via Synergistic Copper Delivery and Flavonoid Activity

Jun Jiang, Gang Chen, Weiqin Zhang, Si Qin, Man Li, Shiyi Zhong, Ying Yang, Liuxin Yang, Muqing Shao, Kai Wang,* Qin Li, Chen Jiang, Jingfang Yang, Fang Wang, Shuang Qiu,* Xiang Li*

J. Med. Chem., 2025, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c02927