利用醇和空气仿生合成PHA塑料

注：文末有研究团队简介及本文科研思路分析

实现聚羟基脂肪酸酯（PHA）等可持续、高价值聚合物的仿生合成，一直以来都是高分子化学领域的一个重要研究目标。PHA类高分子材料在环保和生物可降解性方面具有显著优势，广泛应用于医疗、环保和高端材料等领域。在众多PHA聚合物中，聚(4-羟基丁酸)（P4HB）因其出色的性能和应用前景，成为了研究的重点。P4HB是细菌在营养缺乏的环境下合成的天然聚合物，它能够在细菌体内作为能量储备物质积累。然而，由于细菌代谢过程中，合成的PHA种类多样且杂乱，通常很难从中获得纯净的单一聚合物，导致它在实际生产中的应用受到限制。尽管如此，P4HB均聚物在机械性能和化学稳定性上更为优越，能与超高分子量聚乙烯相媲美，适用于更多领域。这使得它在医学植入物、可降解塑料、以及高端材料制造等领域展现了广阔的应用潜力。因此，研究者们一直致力于探索更高效、经济的合成方法，以使得P4HB能够以更低的成本进行大规模生产。

传统的生物合成方法通常依赖基因工程技术，需要利用工程化细菌细胞内酶/辅酶的协同作用，对特定C4二元醇原料如1,4-丁二醇（BDO）进行发酵，最终从细胞内提取获得均聚P4HB。然而这种方法成本相对较高，且由于细菌发酵过程的复杂性，难以实现大规模、低成本的生产。这使得这种传统的生物方法在实际应用中面临着一些限制，尤其是在成本控制和生产效率方面面临着不足。

近日，化学与精细化工广东省实验室的蔡秋泉副研究员、刘源副研究员和浙江理工大学的张洪杰特聘研究员等人通过细胞有氧代谢过程中细胞内酶/辅酶协同作用的启发，开发了一种高效的钌-磷协同催化体系，在使用普通压缩空气和无溶剂条件下，将BDO高效转化为中间单体γ-丁内酯 (γ-BL)，并成功实施聚合获得均聚P4HB。

首先，为了实现伯醇的高效空气氧化，作者分析并简化了有氧代谢的过程。除了微生物，较大生物体中的空气通过呼吸系统进入体内，随后被运输到细胞，参与细胞内的有氧代谢。简而言之，底物的高效空气氧化依赖于氢和氧的传递过程。因此，作者在仿生构建过程中，受这一原理启发，分别在反应设备和催化体系两个方面进行仿生设计。在仿生设计中，作者为了更有效地利用空气和反应空间，创造了一种不依赖传统溶剂的有氧代谢反应装置。同时，为了实现酶和辅酶之间的协同催化效果，作者寻找了钌-磷协同催化BDO的空气氧化的反应机理过程及催化剂再生的机理过程（图1）。

图1. 此工作中P4HB的合成途径。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了验证钌-磷协同催化体系中是否存在类似细胞内的酶和辅酶的结构变化，作者设计了实验模型来模拟这种催化体系的表现并对结果进行了表征（图2）。表征结果显示钌-磷协同催化体系在结构变化上与酶/辅酶系统相似。

图2. 钌-磷协同催化体系表征结果。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在设计好反应设备和催化体系后，接下来面临着最大的挑战在于如何提升BDO的空气氧化效率。为了解决这个问题，作者对催化配比、反应条件等进行优化，将目标中间单体的时空转化产率从初始的~0.1 g [γ-BL] g^-1 [催化剂] h^-1大幅度提升至10.37 g [γ-BL] g^-1 [催化剂] h^-1，从而超越了已报道空气催化氧化体系。为了进一步验证催化体系的稳定性和重复使用性，作者还进行了催化循环实验。结果显示，在进行多次循环实验时，产物产率不仅没有降低反而随着空气活化逐渐提升至~75%（图3）。这些结果证明，所设计的催化体系不仅具有高效的催化能力，还具有良好的重复使用性能。

图3. 催化体系优化与循环使用结果。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

随后，通过DFT计算出的反应历程中自由能的变化，进一步发现钌-磷协同催化体系在催化过程中表现出类似酶和辅酶之间的协同合作关系。结果揭示该体系中存在着一种与酶/辅酶系统相似的氧化还原对。这种氧化还原对在空气介导的二元醇氧化反应中起到了关键作用，克服了普通空气氧化的低效性，提升了整体的反应效率。

图4. DFT计算结果。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

最后，在处理得到的氧化产物时，作者发现了原位形成的低分子量P4HB，但难以实际应用。进而，作者通过提取中间单体γ-丁内酯，经聚合后成功合成出了高纯度且高分子量的P4HB聚合物（图5）。

图5. 本工作合成P4HB的过程和表征结果。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

总之，该研究借鉴细胞有氧代谢过程，设计了一种高效的钌-磷协同催化体系，有效解决了传统方法空气氧化的低效难题。同时该方法可推广应用于其他二元醇的氧化反应，为高价值聚羟基脂肪酸酯的合成提供了新思路，具备良好的环境和经济效益前景。

这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，化学与精细化工广东省实验室（简称汕头实验室）为本论文第一通讯单位，汕头实验室蔡秋泉副研究员、浙江理工大学张洪杰特聘研究员、汕头实验室刘源副研究员为本文共同通讯作者。文章的第一作者是汕头实验室的联合培养硕士研究生谢慧林（汕头大学）和钟恺彬（广东工业大学）。浙江理工大学硕士研究生牛世豪是本文的共同作者。

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Air-Mediated Biomimetic Synthesis of Polyhydroxyalkanoate with C4 Diol

Huilin Xie, Kaibin Zhong, Shihao Niu, Xiaoxu Li, Zexu Hu, Guang Xiao, Yifu Huang, Hongjie Zhang, Yuan Liu, Hefeng Zhang, Qiuquan Cai

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202417660

蔡秋泉博士简介

蔡秋泉，化学与精细化工广东省实验室副研究员。2021年6月于浙江大学高分子科学与工程学系获理学博士学位。2021年7月入职化学与精细化工广东省实验室至今。作为创始人孵化成立聚链科技(汕头)有限公司，兼任执行董事。

目前专注于可降解高分子材料的创新合成方法与功能化的研究。作为负责人主持国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、广东省科技创新战略专项（“大专项+任务清单”）、汕头市引进项目带头人落地孵化精细化工企业专项资金项目，获化学与精细化工广东省实验室青年人才引进启动项目支持。在Mater. Today、Angew. Chem. Int. Ed.、Macromolecules、ChemSusChem、ACS Appl. Mater. Interfaces等国内外学术刊物上发表SCI论文10余篇，申请中国发明专利14件，授权专利8件，申请国际PCT专利2件，申请美国专利1件。

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科研思路分析

Q：这项研究的最初想法是怎么产生的？

A：课题组的研究方向一直专注于生物降解聚酯这类高分子材料的合成，总所周知的就是市面上的聚乳酸（PLA）、聚羟基烷基酸酯（PHA）等可降解塑料。然而这类塑料相对于传统塑料最大的缺陷就是成本高昂，难以大范围推广。从这个最简单的想法出发，我们考虑应该如何从化学技术的角度开发成本低且高效的合成路线。答案就是师法自然！自然界的微生物能够高效地有氧代谢简单醇类物质生产羧酸，人体在饮酒之后可有氧代谢为乙酸。醇类具有成本低、简单易得的优势，成为合成PHA等这类高分子的绝佳原材料！

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：合成PHA的原料需要是二元醇如1,4-丁二醇（BDO），而且只能将其一端的羟基氧化成羧酸，一端保留，从而获得PHA的单体。我们通过评估之后决定采用最清洁的空气作为氧化剂。然而，我们低估了空气氧化的难度。由于空气的反应活性极低，刚开始我们只能得到百分之几的转化率。受到上述生物高效有氧代谢的启发，我们专门设计了一套模拟呼吸的反应系统来泵送压缩空气，并且仿照细胞内酶/辅酶开发了一种新型的钌-磷协同催化体系。经过3年多的努力，开发出了能够满足工业化要求（单次转化率超80%）且时空转化速率超越已报道催化剂的整套体系。

Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？

A：该成果最大的突破在于可以在细胞外条件下，利用非粮基、低成本的醇类原料实现聚4-羟基丁酸（P4HB）等PHA的高效合成，而传统需要借助微生物发酵方式，光原料成本就能够降低近60%。其产品可以用于生产生物医用制品，如可降解手术缝合线、药物控释包衣和生物支架等。我们相信这项技术的出现及后续发展，将有效推动PHA等可降解塑料成本的进一步下探，最终实现平民化的目标！这项研究已取得自主知识产权，并已率先进入到我们孵化的聚链科技（汕头）有限公司开展成果转化。