硼催化“链行走”

官能团转化是有机合成中的一项重要策略，广泛应用于新化合物或衍生物的合成。传统的官能团转化方法主要依赖于在原始位点对已安装的取代基进行转化，而远程官能团化则允许在远离初始反应位点的位置引入新的官能团。近年来，“链行走（Chain-Walking）”作为一种远程官能团化的方法，通过金属氢化物键对烯烃的插入和β-氢消除实现双键的迁移。在这一过程中，过渡金属催化剂发挥了关键作用，然而其高成本、稀缺性以及与某些官能团的不兼容性，促使研究者们探索无金属催化的替代方案（见图1A）。

为此，香港科技大学化学系的林振阳（点击查看介绍）课题组与全杨健（点击查看介绍）课题组提出了一种两阶段的方法：第一阶段为远程引入多官能团，第二阶段则利用这些官能团实现分子多样性的转化（见图1B）。在这一过程中，硼基化被认为是第一阶段的有力候选，因为其碳-硼（C-B）键易于转化为多种其他官能团。

硼元素因其类金属特性而受到广泛关注。尽管在以往的研究中观察到了硼烷的异构化现象，但选择性控制不足、反应范围受限以及产品分离困难等问题在现代催化方法中仍然存在挑战。为此，作者提出利用三配位硼正离子进行区域选择性远程硼基化，称之为“硼行走”，成功实现了烯烃的区域选择性远程硼化（见图1C）。这一新策略展现了硼在促进远程硼化方面的潜力，并对某些官能团表现出良好的耐受性，从而拓展了硼催化化学的应用领域。

图1. 硼正离子催化“硼行走”反应实现远端硼基化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

实验结果表明，硼正离子催化剂的反应性对迁移效率和选择性至关重要。经过系统筛选，作者最终选择了吡啶配位的硼正离子以及Tf₂N^-作为抗衡阴离子，作为硼正离子催化剂。作者进一步研究了远程硼基化的底物适用范围，结果显示位阻效应对迁移的选择性具有决定性影响。当碳链末端被大位阻烷基取代时，硼基团优先以优异的区域选择性迁移至苯基的苄位。此外，多种芳基取代基（如烷基、卤素、酯等）均表现出良好的兼容性，且未观察到明显的电子或空间效应（见图2）。

图2. 底物耐受性考查。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

通过合成化合物62（规模为1.16克），作者展示了该方法的可扩展性，单晶结构验证了硼化位点。62中的NHC-BH₂基团能够转化为多种官能团，展示了其合成潜力。作者还利用“硼行走”策略合成了一系列1，n-硼基硅基化合物。通过碳-硼（C-B）键和碳-硅（C-Si）键的转化，轻松引入了芳基、羟基、氨基等一系列官能团，并成功合成了潜在药物Dapoxetine。这一策略有望简化药物发现过程，并调节双官能团间的距离（见图3）。

图3. “硼行走”策略潜在合成应用

最后，作者通过一系列机理实验探究了“硼行走”反应的机理。利用¹¹B NMR监测远程硼化过程中硼的迁移路径，观察到硼基在C1-C4位置的区域异构体，经过48小时，C1位置的异构体成为主要产物，区域选择性超过95%。与金属催化的远程官能团化不同，该反应中优先形成硼化异构体而非烯烃异构体，且DFT计算支持了硼的迁移机制。研究还通过氘代实验可视化了迁移路径，不同位置的氘标记比率表明反应中存在H/D交换。进一步的DFT计算揭示了“硼步行”过程的能量剖面，反应需要在110 °C的温度下进行，以克服从稳定状态转变为活性中间体的能量障碍。最终，作者提出了一种通用的反应机制，描述了在碳链上进行“硼行走”的过程，通过重复的B-H插入和β-氢消除实现硼正离子催化的烯烃远程硼基化（见图4）。

图4. “硼行走”反应机理探索。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

综上所述，作者开发了一种通过“硼行走”策略实现的硼正离子催化的烯烃远程硼基化反应。对这一“硼行走”现象的深入探索揭示了其迁移特性和机制。该策略展示了在合成化学中的应用潜力，突显出与多种底物的良好兼容性和产品分离的简便性。这一策略不仅扩展了远程官能团化的底物耐受性范围，还在远端硅基-硼基化反应中实现了与过渡金属催化相反的区域选择性。此外，新的“远程硼基化后官能团化”策略可能对硼正离子催化和无金属远程官能团化产生更广泛的影响。

这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，文章的第一作者是香港科技大学二年级博士研究生朱正，文章通讯作者为香港科技大学林振阳教授和全杨健教授。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Borenium Catalyzed “Boron Walking” for Remote Site-Selective Hydroboration

Zheng Zhu, Wing Chun Chan, Bin Gao, Guanwen Hu, Peiqi Zhang, Yiyi Fu, Kit San Ly, Zhenyang Lin, and Yangjian Quan

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c13726

课题组简介

全杨健，香港科技大学大学化学学院助理教授，博士生导师。2011年本科毕业于南京大学匡亚明学院，2015年在香港中文大学化学系获得博士学位，导师谢作伟院士。毕业后被破格聘为化学系研究助理教授（2015-2019）。之后在芝加哥大学化学系林文斌教授课题组从事博士后研究两年。作为第一作者或通讯作者发表研究论文数十篇（包括13篇JACS、3篇Angew. Chem.）。

现于香港科技大学担任助理教授，课题组致力于交叉学科的研究，其中包括硼化学、多孔网状材料（MOF&COF）、金属有机化学、有机方法学、光电催化等。课题组正在招聘博士后研究员及博士研究生，欢迎有兴趣的同学联系咨询。

全杨健

https://www.boroncatal.com 

https://www.x-mol.com/university/faculty/360234 

林振阳

https://www.x-mol.com/university/faculty/38301