有机催化不对称构建轴手性螺环双吲哚骨架及其应用

轴手性元素因其在生物活性分子、功能材料，特别是不对称催化中的重要作用，近年来受到合成化学界的广泛关注。自上世纪90年代Birman首次合成SPINOL骨架以来，许多相关研究与应用围绕这种具备C2对称性的强刚性螺环骨架展开，并证明了其在不对称催化和功能材料中的巨大潜力。研究发现，不同结构螺环骨架的三维结构不同，其化学和物理性质往往存在较大差异。这一特性吸引了化学家对拓展手性螺环骨架种类的浓厚兴趣（图1a）。然而，目前针对这一领域的研究主要集中在酚类结构的改性上，其潜在应用也多局限于不对称催化等领域。因此，设计具有不同核心的手性螺环骨架，并探索其在其他领域的潜能，成为一项重要且充满吸引力的研究方向。

吲哚作为常见的生物活性分子，相较于酚类，吲哚较高的亲核性可以显著提高反应活性。其次，吲哚多样的反应位点提供了丰富的环化模式，氮原子结构也后续修饰提供了有效手段，进一步提升了骨架的结构多样性。此外，双吲哚化合物已被证明存在于多种生物活性分子和功能材料中，具有广阔的应用潜力。然而，如何找到合适的环化模式以稳定形成手性螺环骨架，是这一研究的核心挑战。

近日，南方科技大学谭斌教授、向少华研究副教授和陆为教授合作报道了一种以吲哚为核心的轴向手性螺环结构的合成方法 (图1d)。以手性磷酸为催化剂，以良好的收率和优异的对映选择性实现了以吲哚为核心的轴手性螺环结构的不对称合成，为开发新型功能材料和探索螺环手性骨架的多领域应用奠定了基础。

图1. 反应背景及设计

作者在合成环化前体1a后，对催化剂的进行了筛选，在使用BINOL骨架的9-蒽取代的手性磷酸催化剂时，环化产物的对映选择性达到了78% ee。当在蒽的10号位引入吸电子芳香取代基（3,5-二三氟甲基苯基）后，对映选择性进一步提高至94% ee。随后对温度、溶剂等条件筛选后确定了最优反应条件：1a为标准底物，(R)-C4为催化剂，氯仿为反应溶剂，无水硫酸镁为添加剂，90℃反应4天，以90%的收率，94% ee得到螺环双吲哚化合物2a (图2)。

图2. 反应条件筛选

在最优条件的基础上，作者对底物范围进行了系统考察，在标准条件下以良好的收率（52-90%），优异的对映选择性（92-99% ee）得到相应的环化产物（图3）。在吲哚环的5、6、7号位（2g、2h、2i）分别引入芳香取代基时，反应活性依次降低，7号位的芳香取代基则完全抑制了反应。为进一步扩展底物适用范围，作者在完成克级反应后（图4a），利用碳氢活化的策略成功合成了吲哚7号位取代基的双螺环化合物，一定程度上弥补了底物局限性（图4b）。

图3. 底物拓展

图4. 克级反应及吲哚7, 7位芳基化

随后，作者对螺环吲哚化合物进行了功能化修饰，合成了多种衍生化合物（如双吲哚硫醚和双吲哚膦氧化物），为后续的催化与生物医药领域的应用研究提供了基础。值得注意的是，作者通过烯烃连接两个吲哚环，构建出了更大的共轭体系，合成了手性荧光分子16（图5a）。该分子在二氯甲烷溶液中表现出良好的不对称因子（2.9×10^-3）和较高的量子荧光产率（60%）（图5b），这归因于螺环骨架的高刚性及吲哚芳香环中杂原子共轭结构的贡献。该工作为螺环骨架在荧光小分子领域的应用提供了新思路。

图5. 荧光分子的合成及表征

为了验证反应机理，作者探讨了催化剂与底物之间的氢键作用对环化反应的重要性，实验结果表明，氢键同时影响反应活性，以及产物的对映选择性控制。此外，作者通过对吲哚反应位点进行甲基化修饰，合成了新型螺环吲哚化合物2ac，充分展现了吲哚基元在螺环骨架设计中的灵活性和多样性（图6a）。基于一系列控制实验，作者提出了可能的机理: 手性磷酸与1a中的羰基与吲哚中的N-H形成氢键，诱导Int-1环化，随后在手性磷酸作用下促进中间体脱水形成亚胺中间体Int-3，最后手性磷酸辅助分子内另一个吲哚环化，并完成对映选择性控制生成2a（图6b）。

图6. 机理验证实验及推测机理

综上所述，该团队以手性磷酸作为催化剂，以优异的对映选择性构建了螺环双吲哚骨架，通过吲哚丰富的可修饰性，探索了该类骨架的多种应用。这一工作为新型手性螺环骨架的开发与应用提供了有效途径，拓宽了螺环骨架的研究领域。该工作近期发表在Angewandte Chemie International Edition上，由南方科技大学谭斌教授、向少华研究副教授和陆为教授共同指导完成，南方科技大学硕士研究生赵浩文为第一作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Organocatalytic Asymmetric Construction and Application of Axially Chiral Spiro-bisindoles

Hao-Wen Zhao, Fei Jiang, Sihan Chen, Jingliang Hu, Shao-Hua Xiang, Wei-Yi Ding, Wei Lu, Bin Tan

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202422951

导师简介

谭斌，化学系讲席教授，主要围绕不对称轴手性化学，有机小分子催化及不对称多组分反应开展系统研究工作；以通讯作者发表高水平论文100余篇，包括1篇Science，5篇Nat. Chem.、5篇Nat. Catal.、8篇Nat. Commun.，3篇Chem、11篇JACS、20篇ACIE、2篇Acc. Chem. Res.等。曾获科学探索奖、广东省自然科学一等奖、国家杰出青年基金（2024年延续），国家万人计划科技创新领军人才。

https://www.x-mol.com/groups/tan_bin 

陆为，南方科技大学化学系教授。2003年于香港大学化学系获得博士学位。陆为课题组自2011年在南方科技大学成立以来一直致力于光功能分子的激发态性质调控及其应用，其研究方向包括：（1）新型发光有机金属钯、铂、金、铬、钼、钨（手性）分子和超分子化合物；（2）光活化的磷光及其视觉化应用；（3）化学发光有机金属化合物。

https://www.x-mol.com/university/faculty/49671