杭师大谢恬/浙大孔娜/哈佛医学院陶伟JACS封面：新型榄香烯控释水凝胶增强肿瘤免疫微环境，抑制肿瘤术后复发和转移

杭州师范大学谢恬教授团队从浙八味中药温郁金（Curcuma wenyujin ）中提取出抗癌活性成分榄香烯（ELE，Elemene），并在“分子配伍”理论下成功研发我国具有自主知识产权的抗癌药——榄香烯脂质体（榄香烯乳状注射液、榄香烯口服乳）等，榄香烯脂质体是全球首个仅含碳氢元素的抗癌新药，也是全球第一个抗肿瘤中药脂质体纳米制剂，颠覆了药物化学等教科书“无氮氧不成药”的观念。然而，目前针对术后癌症复发和转移等特定疾病，仍需开发适合的榄香烯的新型制剂。基于此，杭州师范大学谢恬/浙江大学孔娜/哈佛医学院陶伟提出了一种基于多巴胺共轭透明质酸的榄香烯水凝胶，用于控制榄香烯的释放动力学。相关论文发表于Journal of the American Chemical Society 期刊，第一作者为成都中医药大学和杭州师范大学联合培养博士生鲜静、浙江大学附属邵逸夫医院特聘研究员肖凡。

图1.（A）水凝胶对榄香烯纳米药物的释放动力学控制和（B）其在预防癌症术后复发和转移中的应用示意图

中医药是一个伟大的宝库，几千年来，为人类提供了宝贵的治疗疾病经验和药物资源，诺贝尔奖得主屠呦呦和她的团队从中药青蒿中发现青蒿素，拯救了数百万人的生命，显示了中医药在治疗重大疾病方面的潜力。其中，另一种具有代表性的从浙八味中药温郁金中提取出的抗癌活性成分——榄香烯，在癌症治疗领域展现出巨大的潜力。然而，如何延长药物的有效浓度和增强药物的抗肿瘤免疫反应以阻断肿瘤术后的复发和转移，仍需探索合适的新制剂。材料科学的快速发展推动了中药的现代化，利用先进的材料平台可以有效地改变中药活性成分的药物释放动力学，从而提高其最终的治疗效果。水凝胶作为一种高度交联的水溶性聚合物网络，具有生物相容性高、缓释药物、长时间维持治疗浓度等优势。已有研究表明，水凝胶可以通过膨胀行为、扩散屏障和降解速率来控制药物释放动力学，通过调控水凝胶基质的浓度和类别，可以形成不同孔径大小的水凝胶，从而使药物呈现不同的释放动力学。基于此，谢恬教授团队采用多巴胺偶联的透明质酸系统制备具有控释动力学的水凝胶，并在其中嵌入榄香烯纳米药物用于乳腺癌术后复发和转移的治疗。

图2. 制备和表征榄香烯纳米药物

榄香烯是一种具有强疏水性和中等挥发性的倍半萜烯类化合物。为解决榄香烯的稳定性问题，该研究采用脂质聚合物混合纳米系统（LPNPs）来封装榄香烯，并通过正交实验设计筛选出最优的ELE@LPNPs配方，在包封效率、药物载荷能力和尺寸（平均粒径为182±3.42 nm，平均电位为-41.82±2.45 mV）等方面达到了令人满意的效果，适用于后续的生物医学应用。

图3. 制备和表征榄香烯水凝胶

为了进一步改善药物的释放动力学，采用透明质酸多巴胺接枝物（HADA）制备具有可控释放动力学的榄香烯水凝胶，制备所得榄香烯水凝胶具有明显的三维网状结构且具有良好的生物组织粘附性。

图4. 榄香烯水凝胶的体内体外释放动力学表征

在体外和体内两个水平上考察榄香烯水凝胶的释放动力学差异，与榄香烯纳米药滴相比，榄香烯水凝胶能持续缓释至少20天，并能维持在肿瘤残余组织中的渗透。这表明水凝胶在延长药物有效作用时间上发挥了很大作用。

图5. 具有缓释动力学的榄香烯水凝胶显著抑制乳腺癌术后复发和转移

将榄香烯水凝胶用于4T1乳腺癌小鼠的术后模型上，榄香烯水凝胶处理组的肿瘤复发率为1.0倍，显著低于榄香烯纳米药滴组的8.6倍和PBS组的25倍，且经过榄香烯水凝胶处理的乳腺癌肺转移也得到了显著抑制。

图6. 具有缓释动力学的榄香烯水凝胶在体内诱导明显的抗肿瘤免疫反应。

最后，该研究进一步探究了榄香烯水凝胶的肿瘤免疫调节作用。与榄香烯纳米药滴相比，榄香烯水凝胶显著改变了残留肿瘤病灶处的免疫环境，明显提升了抗肿瘤相关免疫细胞群（CD8⁺T 细胞、CD4⁺T 细胞和 M1 型巨噬细胞）和抗肿瘤细胞因子（TNF-α、IFN-γ 和 IL-6）的水平。

小结

具有缓释动力学的榄香烯水凝胶，使榄香烯在病灶部位长时间保持有效浓度，在术后乳腺癌复发和转移模型中，显著激活肿瘤术后微环境中的抗肿瘤免疫反应，具有显著的抑制肿瘤术后复发和转移的效果。该研究不仅为使用榄香烯脂质体治疗其他术后癌症提供了可行的策略，还凸显了中医药与现代制药技术相结合的巨大潜力。

本项目得到了浙江省科学技术厅重点项目（2021C03087）、国家自然科学基金（82122076）、中国博士后科学基金（2023M733022、GZB20230652）的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Elemene Hydrogel Modulates the Tumor Immune Microenvironment for Enhanced Treatment of Postoperative Cancer Recurrence and Metastases

Jing Xian, Fan Xiao, Jianhua Zou, Wei Luo, Shiqi Han, Ziwei Liu, Yiquan Chen, Qianru Zhu, Meng Li, Chuao Yu, Qimanguli Saiding, Wei Tao*, Na Kong*, Tian Xie*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c12531

作者简介

第一作者 鲜静 

鲜静，成都中医药大学和杭州师范大学联合培养博士生，现就读于成都中医药大学中药药剂学专业，主要研究方向为中药活性成分/mRNA药物纳米递送系统开发。目前已在J. Am. Chem. Soc.、Int. J. Biol. Macromol.、J. Nanobiotechnol.等国际权威期刊上发表9篇高水平SCI论文，其中以第一作者身份发表6篇，最高影响因子14.4；申请发明专利1项；曾获得博士研究生学业奖学金一等奖、国家励志奖学金等多项荣誉。

共一作者 肖凡：

肖凡，浙江大学附属邵逸夫医院特聘研究员。研究方向主要集中在DNA纳米材料与核酸药物递送工具，并将其应用于呼吸系统重大疾病的诊断、预防和治疗。近年来，以第一作者或共同第一作者身份在Angew. Chem. Int. Ed.、J. Am. Chem. Soc.、Adv. Sci.、Adv. Funct. Mater.等国际知名期刊上发表学术论文7篇。曾获国家资助博士后人员计划B档项目（“博新计划”通过函评）和中国博士后科学基金第73批面上资助。

通讯作者-谢恬：

谢恬，1990年获医学博士，二级教授、博导。中国医学科学院学部委员，国务院特殊津贴专家、国家岐黄学者、浙江省特级专家。药学国家一流本科专业负责人，治未病与健康管理国家高水平学科带头人；全球前2%顶尖科学家及高被引学者，H指数51。以第一完成人获国家科技进步二等奖2项、中国发明专利金奖2项、教育部高校优秀科研成果一等奖3项，荣获何梁何利科学技术奖、吴阶平医药创新奖、中国药学发展奖创新药物突出成就奖、杭州市科技创新特别贡献奖等。在Sci Transl Med、PNAS、JACS、Matter、Angewandte Chemie、Chem Soc Rev、Adv Mater、Nat Commun等发表学术论文180余篇；爱思唯尔出版《Elemene Antitumor Drugs: Molecular Compatibility Theory and its Applications in New Drug Development and Clinical Practice》《中西医结合分子配伍研发抗癌新药的理论与实践》《临床药理学》（案例版）《药物化学》（新药研发版）《成功药物研发》等专著、教材和译著20余部。

https://www.x-mol.com/university/faculty/56484 

通讯作者-孔娜：

孔娜，浙江大学医学博士，哈佛大学医学院博士后，国家级青年人才计划入选者，浙江大学良渚实验室“百人计划”研究员，博士生导师。主攻mRNA核酸治疗与智能新型生物材料开发，长期致力于前沿生物技术的基础与转化应用研究，申请/授权多项mRNA合成与核酸递送相关发明专利，已与多家附属医院及生物医药公司达成合作。2021年被微软学术评为Global Top Authors in Nanomedicine，2022博鳌全球青年领袖-青年科学家，2023年被评为福布斯•青年海归菁英、全球前2%顶尖科学家 (Mendeley Data from Elsevier)，2024年获得Nanoscale Emerging Investigator Award。迄今以第一/通讯作者（共同）在Nature、Science子刊、PNAS等期刊发表论文40余篇，Google Scholar 被引10200余次。

课题组主页：

https://person.zju.edu.cn/kongna 

通讯作者-陶伟：

陶伟，哈佛大学附属布莱根妇女医院Farokhzad Family创新杰出讲席教授（Endowed Chair）、哈佛大学医学院助理教授，也是第一位以助理教授身份获得冠名杰出讲席教授头衔（Farokhzad Family Distinguished Chair for Innovation）的华人学者。陶教授在华中科技大学获得学士学位，并在清华大学和美国哈佛医学院完成了联合博士培养。目前已在Nature/Science/Cell Press/PNAS家族系列期刊在内的著名期刊发表100多篇论文，是科睿唯安“全球高被引学者”（2021年起连续入选榜单）。被《麻省理工科技评论》选为科技创新35人之一（TR35），也是全球前2％顶尖科学家（2019年以来连续入选）。陶教授的研究兴趣包括生物材料，纳米技术和药物递送，以及它们在转化医学中的各种应用。

课题组网站主页:

https://www.weitaolab.com/ 

https://www.x-mol.com/university/faculty/73388