北理工杨小会课题组Nat. Commun.：烯烃远程氢氯化→苄氯&三级氯化物

烷基氯化物不仅广泛存在于天然产物、生物活性分子、功能材料和药物等中 (图1a)，也是合成化学中非常重要的前体和中间体。例如被用作格氏试剂的前体和交叉偶联试剂等，也常用作高分子聚合反应的引发剂或链转移试剂，例如著名的原子转移自由基聚合 (ATRP) 反应所用的引发剂。因此，烷基氯化物的合成引起了不同学科领域科学家的广泛兴趣。烯烃的氢氯化是合成烷基氯化物最具原子经济简洁高效的方法之一。

图1. 烯烃远程内部C(sp³)−H键选择性氯化的启发。图片来源: Nat. Commun.

鉴于烯烃原料丰富易得，烯烃氢氯化是合成烷基氯化物最直接和最有吸引力的方法之一。通常，氢原子和氯原子倾向于直接加成到C=C键上(图1b)。虽然烯烃远程氢氯化能通过C(sp³)–H键位点选择性氯化来合成结构多样的烷基氯化物，但仍然面临着较大挑战(图1b)。2022年，刘国生课题组在烯烃迁移氢氯化方面取得了重要突破，实现了远程末端C(sp³)–H键的选择性氯化，生成一级烷基氯化物(图1c)。近日，北京理工大学前沿交叉科学研究院&化学化工学院杨小会课题组报道了一种通过钯催化烯烃迁移氢氯化实现烯烃远程内部C(sp³)–H键氯化的反应(图1d)，得到了一系列苄氯(二级氯化物)和三级氯化物，该研究结果在Nature Communications 上在线发表。

图2. 底物普适性考察。图片来源: Nat. Commun.

在最佳反应条件下，作者探究了反应底物的普适性。如图2所示，各种脂肪烯烃(2b-2h)都适用于该反应，从而得到相应的苄基氯化物，具有中等的产率和出色的位点选择性。该反应对C=C键和远程芳基之间的链长不敏感，范围可以从1到10 个碳原子。杂芳环如呋喃和噻吩(2n、2o)也与该反应具有兼容性；然而，它们不能作为苄基氯化的终止位点。研究发现内烯烃(2r、2s)、脂环烯烃(2t)也是合适的底物。有趣的是，当使用链中含叔碳的烯烃时，成功实现了叔C(sp³)–H键的氯化，而不是苄基C(sp³)–H键的氯化(2u-2aa)。当氯化一侧含苄基C(sp³)–H键而另一侧含叔C(sp³)–H键的烯烃时，则获得了苄基氯(2ab)和叔氯(2ab')的混合物。使用脂肪链中含有F取代基的烯烃1ac，获得了脱氟氯化产物2ac。该结果表明可能发生了 β-F消除，从而导致Pd–F物种的形成。硅烷的存在进一步促进了Pd-F复合物转化为Pd–H，从而使氯化反应继续进行。研究发现具有生物活性的底物例如包括雌酮(2ad)、吲哚美辛(2ae)、布洛芬(2af)、丁香酚(2ag)、萘普生(2ah)和吉非贝齐(2ai)，也适用于该反应。羟基、酯、酰胺和羰基等在该反应中具有良好的耐受性。总体而言，这些结果表明首次通过烯烃迁移氢氯化实现了远程内部C(sp³)–H键氯化。

图3. 机理研究。图片来源: Nat. Commun.

根据文献报道及作者自己的研究，作者提出了图3a所示的反应机理。催化循环由LPd^II和硅烷形成Pd–H配合物II启动。经过一系列迭代的β-H消除和迁移插入过程最终得到苄基或三级钯中间体IV。根据 Sanford课题组报道的烯烃芳卤化反应，作者提出用CuCl₂•2H₂O氧化Pd^II-烷基物种IV以生成高氧化态Pd^IV-中间体V，随后中间体V还原消除得到想要的氯化产物。中间体IV的氧化氯化比中间体III更有利，使得内部C(sp³)–H键氯化。为了深入探究这种内部迁移氢氯化反应，作者进行了一系列机理实验。当没有CuCl₂•2H₂O存在时，得到了由烯烃异构化产生的烯烃混合物(图3b)。当没有CuCl₂但有7当量的H₂O存在时，得到的主要产物为苯乙烯基衍生物1d' (图3b)。这些结果表明烯烃异构化与CuCl₂•2H₂O的存在无关，并表明水通过活化硅烷促进了异构化过程。此外，当反应部分转化时，得到了烯烃混合物(图3c)，这表明烯烃异构化是通过链行走过程中Pd–H物种的快速解离和重新结合进行的。为了进一步支持这种快速解离和重新结合的假设，作者研究了链中含有手性中心的烯烃(S)-1aa的氯化(图3d)。观察到的外消旋化结果与解离的链行走机制一致。此外，使用氘代d-3m和未氘代3c的混合物进行了交叉实验，在产物d-4c中检测到氘，为Pd–H物种从烯烃中解离提供了额外的证据(图 3e)。此外，氘代硅烷同位素标记实验结果显示，在所有亚甲基上都观察到了氘，表明Pd–H物种确实沿着烯烃的碳链迁移(图2f)。当使用D₂O时，没有观察到氘掺入目标产物中，表明硅烷是唯一的氢源(图3f)。

图4. 烯烃异构体区域收敛氢氯化反应及其应用。图片来源: Nat. Commun.

由于烯烃异构体的混合物可以直接从石化来源中提取，并且可作为工业原料大规模广泛使用，因此它们在区域收敛反应中的应用吸引了相当大的研究兴趣。该反应能对烯烃异构体混合物进行远程内部C(sp³)–H键氯化，催化剂负载可低至1 mol%，从而产生克级的单一苄基氯化产物2j(图4)。烷基氯可作为进一步转化的合成子，能得到各种有价值的有机化合物。氯化产物2j 可以与生物活性药物和天然产物(如地氯雷他定、紫杉醇、吲哚啉和半胱氨酸)反应，生成它们的衍生物。

小结

氢氯化是一种将烯烃直接转化为烷基氯化物的有效方法。本文作者通过将钯催化与廉价易得的无机氯化试剂CuCl₂•2H₂O相结合，通过迁移氢氯化实现了烯烃远程内部C(sp³)–H键位点选择性氯化，从而合成出具有出色位点选择性的苄基氯化物和三级氯化物。这种转化在温和的条件下进行，使其适用于生物活性分子和未精制异构烯烃混合物的后期氯化。

上述研究工作在Nature Communications 上在线发表。北京理工大学2024级博士生王耀鑫为第一作者，2021级博士生王振为该工作做出了重要贡献为第二作者，杨小会教授为通讯作者，北京理工大学为第一通讯单位。该研究工作得到了北京市自然科学基金、国家自然科学基金、国家重点研发计划青年科学家项目、国家高层次人才引进计划青年项目、南开大学元素有机化学国家重点实验室开放基金及北京理工大学特立青年学者人才支持计划等项目的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Palladium-catalyzed remote internal C(sp³)−H bond chlorination of alkenes

Yao-Xin Wang, Zhen Wang & Xiao-Hui Yang 

Nat. Commun., 2024, 15, 10629, DOI: 10.1038/s41467-024-54896-6

杨小会课题组简介

杨小会课题组2021年9月成立，主要研究兴趣为不对称催化、金属有机化学、洁净能源(光、电等)催化、物理有机与计算化学、医药中间体和手性药物等功能分子合成。课题组现有长聘教授1名，特别副研究员1名(卢宇：博士和博士后均毕业于中国科学院大学，光催化及计算化学方向)，博士后1名，博士生6名及硕士生6名。

因科研需要，课题组诚聘有机合成或计算化学方向博士后2-3名。每年招收强基生转段或推免硕士生3名。每年招收少数民族骨干、西部对口支援、援疆计划定向就业博士生及非全日制工程博士生1-2名；由于课题组每年仅有1个非定向全日制博士生名额，一般只招收本课题组的硕士生，不对外招生。此外，课题组还欢迎本科生及访问学者加入，一起做有趣的化学。有意者请发送简历至xhyang@bit.edu.cn

课题组的详细情况请看课题组主页：https://www.x-mol.com/groups/Xiaohui_Yang 

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