Science：室温下几分钟，PPAP类天然产物的高对映选择性合成

多环多异戊烯基取代酰基间苯三酚类化合物（polycyclic polyprenylated acylphloroglucinols, PPAPs）是一个成员超过400的庞大天然产物家族，它们具有广泛多样的生物活性，例如抗抑郁、抗病毒、抗癫痫、抗炎、抗菌、减肥、抗癌等等。PPAPs也一直是合成化学家研究的重要目标，不过，如何不对称地引入异戊烯基是一个巨大且持久的挑战。如图1A所示，大多数PPAP类天然产物均含有双环[3.3.1]壬烷骨架，研究发现其生物合成可能通过涉及含有手性单环多异戊烯基取代酰基间苯三酚（MPAP）的离子中间体（如：I）进行，随后I与异戊烯基焦磷酸酯进行反应便可生成nemorosone和clusianone。其次，另一个PPAP亚群的形成则是通过碳自由基中间体进行的（图1B），例如，George等人证明含有改性异戊烯基C5取代基的MPAP分别通过II和epi-ent-II进行单电子氧化便可生成ent-garcibracteatone（产率：14%）和5-epi-garcibracteatone（产率：8%）。虽然通过II和epi-ent-II进行氢原子攫取（HAA）会分别产生抗菌的(-)-nemorosonol和5-epi-(+)-nemorosonol，但是并未形成PPAP及其异构体。尽管几种PPAP以两种对映体形式存在，但是目前大多数报道的合成方法会产生外消旋化产物，并且在有限的对映选择性方法中仅有少数涉及催化过程。2015年，Maimone等人利用可编程策略简洁高效地合成了具有双环[3.3.1]壬烷骨架的双环PPAP，通过β-异戊烯基环戊酮中间体进行并成功实现了rac-hyperforin的全合成（图1C）（J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 10516，点击阅读详细）。若能发展一种催化对映选择性反应将β-酮酯（如6）转化为相应的β-异戊烯基酮（如 (S)-prod；图1D），那么就能用相同的化合物对映选择性地制备其它PPAP骨架。

近日，美国波士顿学院Amir H. Hoveyda教授和Filippo Romiti教授以及匹兹堡大学刘鹏教授研究团队合作，开发了一种可规模化的区域、位点和对映选择性催化方法，成功地构建了一系列手性环状-β-异戊烯基酮，可用以高效、高对映选择性地合成多种PPAPs。具体来说，该方法是利用易制备和可分离的有机硼酸酯试剂作为异戊烯基单元，通过手性铜催化剂促进的异戊烯基单元与环状β-酮酯的共轭加成（CA）反应进行的，并且该反应在室温下仅需几分钟即可完成。另外，利用该方法构建的手性环状-β-异戊烯基酮作为中间体可实现nemorosonol的对映选择性合成（14步LLS，总产率：20%）及其一步转化为另一种PPAP——garcibracteatone（产率：52%）。相关成果发表于Science 上。

图1. PPAPs的合成策略。图片来源：Science

首先，作者尝试通过以下两种方案实现对映选择性共轭加成：i）两步催化：环戊烯酮与烯丙基-B(pin) 7a进行对映选择性共轭加成，然后与异丁烯进行交叉复分解；ii）一步催化：环戊烯酮与不对称异戊烯基-B(pin) 7b通过α-选择性和对映选择性共轭加成直接合成β-异戊烯基酮。如图2A所示，作者选择环戊烯酮酯6a与烯丙基-B(pin) 7a为模板底物探索了两步催化的可行性，结果显示多种手性N-杂环卡宾（NHCs，如：imid-1）和双膦配体均能将底物6a完全消耗，但仅以<10%的产率获得产物8a且对映选择性可忽略不计。为此，作者探索了7b作为底物直接生成β-异戊烯基酮的可能性，但是如何控制α:γ和1,4:1,2-选择性并非易事。初步研究显示无论使用何种手性配体7b均无有效转化，这可能是由于7b与Cu基催化剂形成异戊烯基-Cu配合物时存在空间张力大的问题（i；图2B），因此作者选择reverse-异戊烯基-B(pin) 7c为底物进行条件优化，结果显示imid-5能以62%的产率、97:3 γ:α 选择性（8b:9）和91:9 e.r.值获得所需产物8b。然而，对产物混合物的分析表明主要问题在于6a暴露于金属醇盐时分解速度过快，这是由于烷氧基共轭加成引发的烯醇化和/或低聚反应以及与另一种烯酸酯的Michael加成所致。基于此，作者认为预制硼酸盐（7d）可消除对过量金属醇盐的需求以及最大限度地减少副反应，并且7d可通过iii直接转化为空间位阻比i或ii更小的异戊烯基-Cu物种。事实上，在室温下用等量的NaOEt和10 mol% EtOH（增加金属醇盐的溶解度）处理7c 15 min便可制备硼酸盐7d（图2C），与6a在室温反应15 min便能以82%的产率、97:3 8b:9和90:10 e.r.值获得8b。此外，通过采用上述条件和imid-3、imid-4或imid-5，作者分别实现了环己基烯酮酯（10）、环己基烯内酯（11）、环庚基烯酮酯（12）和环辛基烯酮酯（13）与硼酸盐7d的对映选择性异戊烯基共轭加成（EPCA）反应（图2D）。

图2. EPCA反应的研究。图片来源：Science

鉴于8b（对映选择性PPAP合成中最重要的底物之一）的e.r.值最低，作者进行了密度泛函理论（DFT）计算，结果表明reverse-异戊烯基-B(pin) 7d乙氧基硼酸盐衍生的铜配合物（即iii）比reverse-异戊烯基-B(pin) 7c衍生的铜配合物（ii）更稳定（图3A），但其能量高于异戊烯基-B(pin) 7b乙氧基硼酸盐衍生的配合物（iv）。然而，与衍生自7c/ii或7b/iv的配合物相比，iii转化为异戊烯基-Cu物种的活化能垒较低，这与观察到的效率趋势相一致。其次，异戊烯基-Cu与底物配位时可产生两种非对映异构体配合物，其中烯酮衍生的v可通过ts•v进行共轭加成并生成8b•Na(THF)，并且ts•v和ts•v′之间的能量差源于后者配体N-芳环取代基和异戊烯基中E-甲基之间的空间位阻。另外，ts•v′中配体N-芳环可以旋转，导致甲基单元更接近底物的烷基酯片段，但在Cu-烯丙基配合物中不存在这些不稳定相互作用，因此ts•烯丙基和ts•烯丙基′的能量更相似，进而导致e.r.值较低（图3B）。尽管手性配体和羧酸酯取代基之间的立体排斥力表明更大的配体取代基和/或酯单元可以实现更有效的立体控制，但是增加NHC上N-芳基取代基的大小并没有提高选择性，这可能是由于C-N键连接周围的旋转更容易进行。值得一提的是，甲酯8c进行反应时e.r.值有所降低（72:28 e.r.；8b：90:10 e.r.），而异丙基酯8d和叔丁基酯8e的对映选择性却显著提高（分别为96:4和95:5 e.r.，图3C）。 

图3. 计算化学及对映选择性研究。图片来源：Science

接下来，作者尝试对映选择性合成先前用于rac-PPAPs合成的中间体（图4A），具体而言：1）6e经EPCA和α-甲基化以两步82%的产率、88:12 d.r.和95:5 e.r.值获得异戊烯基酮14，经两步转化得到烯醇硅烷15，接着经烷基化便可得到rac-hyperforin的合成中间体16（产率：70%）；2）15也可以通过两步转化以75%的产率和95:5 e.r.值得到双异戊烯基环戊酮17，它是rac-garsubellin A的合成中间体，并且16和17的d.r.值（分别为75:25和>98:2）与先前报道的相一致；3）18经EPCA、α-甲基化和脱保护得到对映体富集的β-异戊烯基环己酮19，再通过董广彬教授课题组发展的羰基迁移策略和烷基化便可获得rac-nemorosone的合成前体21（>98:2 d.r.; 96:4 e.r.）。如图4B所示，EPCA产物还能通过烯烃复分解轻松获得环状β-烯丙基酮，例如：1）8d与乙烯进行烯烃复分解反应时能以85%的产率和96:4 e.r.值转化为8f；2）22中的异戊二烯基单元可与多种烯烃发生烯烃复分解反应并得到相应的E-烯酸酯23（产率：67%，>98:2 E:Z）和Z-烯基氯24（产率：82%，94:6 Z:E）。此外，22与市售 Z-2-溴-2-丁烯先进行立体保留交叉复分解，然后通过交叉偶联反应便能获得β-香叶基环戊酮25（两步产率：48%，E:Z：>98:2，e.r.：96:4）。 

图4. β-异戊烯基酮合成及其多样性修饰。图片来源：Science

为了展示该方法的实用性，作者利用此方法对映选择性合成nemorosonol（图5A），即6d（5g规模）经EPCA反应、酯交换、α-甲基化、对映体纯Pd配合物催化的脱羧反应、在LDA的作用下与异戊烯基溴反应、Grubbs改良的Wacker氧化、分子内aldol加成反应、催化有氧氧化、在LDA的作用下与异戊烯基溴反应、Michael加成/羟醛环化序列、在120°C和DMSO中用过量LiCl处理后，最终以14步LLS、20%的总产率和98:2 e.r.值实现了(-)-nemorosonol的全合成。虽然上述全合成与报道的外消旋合成路线步骤相似，但是本方案的产率（20% vs 0.7%）和对映选择性（98:2 e.r.）更高。最后，作者通过芳基自由基/芳构化序列（即经自由基中间体II和III）将(-)-nemorosonol一步法转化为 ent-garcibracteatone（产率：52%，图5B）。

图5. nemorosonol 和garcibracteatone的对映选择性全合成。图片来源：Science

总结

本文开发了一种可规模化的区域、位点和对映选择性催化方法，成功地构建了一系列手性环状-β-异戊烯基酮，可用于高效、高对映选择性地合成多种PPAP，包括：nemorosonol和garcibracteatone。考虑到PPAP所展现的多种生物活性，本文的催化对映选择性异戊烯基共轭加成反应方法有望促进药物开发的进一步发展。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Catalytic prenyl conjugate additions for synthesis of enantiomerically enriched PPAPs

Shawn Ng, Casey Howshall, Thanh Nhat Ho, Binh Khanh Mai, Yuebiao Zhou, Can Qin, Kai Ze Tee1, Peng Liu, Filippo Romiti, Amir H. Hoveyda

Science, 2024, 386, 167-175, DOI: 10.1126/science.adr8612

导师介绍

Amir H. Hoveyda

https://www.x-mol.com/university/faculty/2140 

刘鹏

https://www.x-mol.com/university/faculty/1732 

（本文由吡哆醛供稿）