这款霸榜2023年Science十大“年度突破”的网红减肥药，还能拯救你的膝盖

要说市场上近几年风头最劲的几款药物，肯定绕不开以司美格鲁肽（semaglutide）为代表的胰高糖素样肽-1（GLP-1）类药物。此类药物也称为GLP-1受体激动剂，是GLP-1这种肽类肠道激素的类似物，具有激动GLP-1受体的作用，能够刺激胰岛素分泌，抑制食欲，减缓胃部排空，从而实现降低血糖及减肥的效果。减肥处方药Wegovy（司美格鲁肽注射液）被批准在美国上市（用于肥胖患者（BMI ≥ 30）或者超重（BMI ≥ 27）且具有其他超重相关疾病的患者减肥）之后，引发了强烈的反响，特斯拉创始人马斯克也发帖表示用它瘦身成功。此后Wegovy迅速成为顶流网红，以至于商家不得不下架广告以免供不应求……（点击阅读详细）。鉴于GLP-1类药物在肥胖治疗中的出色表现，以及在一些临床试验中为除肥胖之外的其他疾病（包括心力衰竭和肾脏疾病）患者带来的健康益处，此类药物也被Science 杂志评为2023年十大“年度突破（2023 Breakthrough of the Year）”之首（点击阅读详细）。

2023年Science杂志评出的“年度突破”（当期封面）。图片来源：Science

近日，丹麦哥本哈根大学医院与诺和诺德公司的一项在11个国家展开的临床试验结果表明，GLP-1受体激动剂的适应症范围可能进一步扩展，用于缓解膝骨关节炎（knee osteoarthritis）疼痛。他们的临床试验结果表明，在伴有中度至重度疼痛的肥胖及膝骨关节炎患者中，每周注射一次的司美格鲁肽治疗显著减少了体重和与膝骨关节炎相关的疼痛，止疼效果与阿片类药物相当。相关论文发表于The New England Journal of Medicine。

膝骨关节炎是最常见的骨关节炎形式，会导致慢性疼痛和生活质量下降，据估计影响了美国45岁以上成年人中近20%的人群。不过，除了膝关节置换术外，针对该病的有效治疗方法非常有限。美国外科医生每年大约进行60万例膝关节置换术，这是一项昂贵且侵入性的手术，随着置换关节的磨损，一些患者在多年后可能需要重新进行该手术。肥胖是膝骨关节炎发生和进展的一个重要危险因素，这很容易理解——超重会给膝关节带来额外的负担，加速关节磨损和损伤，增加软骨退化风险，导致疼痛和功能丧失。尽管体重管理被认为是减轻肥胖患者膝骨关节炎症状的有效途径，但现有的治疗方法对疼痛和疾病进展的控制仍然有限。

膝骨关节炎。图片来源：NEJM

近年来，诸如司美格鲁肽这样的GLP-1受体激动剂在体重管理中的作用受到广泛关注。然而，GLP-1受体激动剂是否能够同时减轻肥胖患者因膝骨关节炎引起的疼痛尚不清楚。这项临床试验（NCT05064735）由司美格鲁肽开发商诺和诺德资助，是一项为期68周的双盲、随机、安慰剂对照试验，范围涉及11个国家的61个研究地点。研究对象为肥胖（BMI ≥30）且有中度膝骨关节炎和至少中度疼痛的参与者。参与者按照2:1的比例随机分配，接受每周一次的皮下注射司美格鲁肽（2.4 mg）或安慰剂，同时进行身体活动和低热量饮食的指导。主要终点是从基线到第68周体重百分比的变化和WOMAC疼痛评分的变化（评分范围为0到100，分数越高表示情况越糟）。这项研究关键的次要终点是36项简短健康调查表（SF-36，第2版）的身体功能评分（评分范围为0到100，分数越高表示健康状况越好）。

所用药物。图片来源：NEJM

该研究共招募了407名参与者，平均年龄为56岁，平均BMI为40.3，平均WOMAC疼痛评分为70.9，81.6%的参与者为女性。经过68周的治疗，使用司美格鲁肽组的体重平均减少了13.7%，而安慰剂组为3.2%（P < 0.001）。司美格鲁肽组的WOMAC疼痛评分平均降低了41.7分，而安慰剂组降低了27.5分（P < 0.001）。此外，司美格鲁肽组在SF-36身体功能评分上的改善幅度也大于安慰剂组（平均变化12.0分 vs. 6.5分，P < 0.001）。两组的严重不良事件发生率相似，因不良事件导致永久停药的比例在司美格鲁肽组为6.7%，安慰剂组为3.0%，其中最常见的不良事件是胃肠道不适。

司美格鲁肽膝骨关节炎临床研究中体重（上）和WOMAC疼痛评分（下）对比图。图片来源：NEJM

小结

司美格鲁肽对肥胖患者的膝骨关节炎疼痛的治疗效果试验评估了每周注射一次2.4 mg 司美格鲁肽对于肥胖、中度膝关节骨性关节炎且疼痛至少为中度的患者的疗效，证明了其作为生活方式改变的辅助手段在减轻体重和膝骨关节炎疼痛方面优于安慰剂。

不过，该研究没有解释司美格鲁肽如何帮助缓解患者的膝骨关节炎症状。未参与该研究的研究人员表示，如果研究人员收集了血液样本以分析炎症标志物，结果可能会更加有帮助。同时，目前尚不清楚GLP-1药物是否有助于减缓骨关节炎的进展或预防膝关节置换手术，以及如果患者停止使用药物后病情是否会恶化。在得出广泛结论之前，研究结果需要在其他人群（非肥胖症）中进行验证。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Once-Weekly Semaglutide in Persons with Obesity and Knee Osteoarthritis

Henning Bliddal, Harold Bays, Sébastien Czernichow, Joanna Uddén Hemmingsson, Jøran Hjelmesæth, Thomas Hoffmann Morville, Anna Koroleva, Jesper Skov Neergaard, Patricia Vélez Sánchez, Sean Wharton, Alicja Wizert, Lars E. Kristensen

New Engl. J. Med., 2024, 391, 1573-1583, DOI: 10.1056/NEJMoa2403664

（本文由北纬55°供稿）