Gregory Fu报道Curtius重排的改良反应：NHP酯的脱羧偶联

许多脂肪胺具有显著的生物活性，发展高效的方法构建C(alkyl)-N键成为有机合成方法学研究中重要的内容。还原胺化作为一种经典方法在药物合成中具有广泛的应用。此外，以廉价易得的羧酸作为起始原料，通过酰基叠氮化物Curtius重排也不失为一种合成脂肪胺的有效途径。但考虑到叠氮化合物的安全性，使用其他更为安全的试剂替代该类化合物实现Curtius重排十分具有重要意义。另一方面，羧酸可以通过简单的转化得到相应的N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHP）酯，该物种可以作为自由基反应的前体很好地应用于多种偶联反应中，在这一过程中，邻苯二甲酰亚胺基团在反应后往往作为副产物部分被丢弃。如果可以将这一部分有效利用，则可以大大提高反应的原子经济性。

最近，来自美国加州理工学院的Gregory C. Fu教授（点击查看介绍）课题组报道了以NHP酯作为底物，在可见光诱导与Cu催化剂的作用下脱羧形成烷基自由基中间体，进而与邻苯二甲酰亚胺负离子偶联形成脂肪胺产物。该反应以NHP作为叠氮化物的替代品很好地实现了Curtius重排过程。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上，第一作者为Wei Zhao博士。

图1. NHP酯参与的Curtius重排。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者之前报道了一系列可见光诱导下Cu催化的偶联反应，通过单电子转移途径引发亲电物种形成自由基，随后在Cu催化剂的作用下与亲核试剂发生偶联。他们设想使用NHP酯作为底物可通过Curtius重排的途径实现以上过程，反应中不仅避免了叠氮化合物的使用，而且邻苯二甲酰部分也可作为胺的保护基进行修饰。

于是他们使用LED蓝光作为可见光源，NHP酯溶于二氯乙烷中，反应以负载量10 mol%的CuCN作为催化剂，在5 mol% 2,9-二甲基-1,10-菲啰啉（dmp）和15 mol% xantphos的共同作用下，能以77%收率得到N-烷基化邻苯二甲酰亚胺产物（Table 1, entry 1）；控制实验表明蓝光光源、CuCN催化剂、dmp和xantphos配体缺一不可（entries 2-6）；该反应对水敏感，但是对空气具有良好的兼容性（entries 7-8）。NHP酯在加热、单一光照激发以及常用的Ru、Ir等光催化剂参与的条件下均无法得到脱羧的产物。

图2. 反应条件的优化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

得到最优条件之后，他们对底物的普适性进行了考察。当R基团是一级烷基时（图3），反应的收率与取代基的位阻大小有一定的关系，位阻较小的产物具有较高的收率（entries 1−4）；烯烃、酯基、芳基溴/碘代物、烷基氯/溴代物、醚、酮、氨基甲酸酯、噻吩等基团都可以很好地兼容（entries 5−14）；该方法也适用于具有多个手性中心的复杂萜类化合物的合成（entry 15）。

图3. 含有一级烷基取代基底物的普适性考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

该反应对于二级烷基取代基的底物也具有良好的收率（图4），总的来说，环状取代基的底物比非环状取代基得到产物的收率略高（entries 1-7），含有烯烃、氟代烷基和醚基团的底物都能够顺利得到目标产物。环己基取代的底物可以进行克级规模的反应，并以60%的分离收率得到最终产物。

图4. 含有二级烷基取代基底物的普适性考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

接下来，他们在标准反应条件下于体系中添加其他添加剂来测定反应对于不同官能团的兼容性（图5）。反应中加入烯烃、炔烃、硼酸酯、吲哚、腈、醛、苯并呋喃、环氧化合物、硝基化合物、伯醇、三取代酰胺、对甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、硫醚等化合物仍然得到70%以上的收率，并能以90%的回收率分别得到添加剂，当反应中添加一级胺和硫醇时，C-N键的偶联过程受到很大的影响。

图5. 不同官能团兼容性的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

他们还提出了如下反应机理，光激发Cu(I)得到激发态的Cu*(I)，该物种与NHP酯发生电子转移反应，经脱羧得到R•和Cu(II)-邻苯二甲酰亚胺复合物，随后发生配体交换、还原消除得到目标产物和Cu(I)活性物种（图6，左）。这也是目前为止首次报道的可见光诱导下Cu催化NHP酯分解的反应。作者还设计了荧光光谱实验，蓝色LED灯的激发波长小于380 nm，然而CuCN、dmp、xantphos、NHP酯每种试剂单独在380 nm以上都没有明显的荧光吸收，但CuCN、dmp、xantphos混合物的吸收波长在380-460 nm，产生的荧光发射在体系中加入NHP酯后发生猝灭（图6, 右）。

图6. 反应的催化循环机理和荧光光谱实验。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

他们还通过设计交叉实验得到交叉反应的产物（图7, a & b）；反应体系中加入自由基捕获剂可以得到TEMPO捕获的产物，由此证明整个过程不受扩散控制。最后，他们通过自由基钟实验发现，烷基自由基一旦形成，其发生偶联反应的速率要低于自由基环化和开环反应的速率（图7, d & e）。

图7. 反应机理的深入研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

——小结——

Gregory Fu教授报道了一种可见光诱导下Cu催化剂参与C-N键的脱羧偶联反应。该反应可以从廉价易得的羧酸出发制备成相应的NHP酯，有效地避免了Curtius重排反应中叠氮化合物的使用。反应的条件温和，具有良好的底物普适性。Cu催化剂不仅涉及光反应阶段，与此同时也在C-N键的偶联过程中发挥重要的作用。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Photoinduced, Copper-Catalyzed Decarboxylative C−N Coupling to Generate Protected Amines: An Alternative to the Curtius Rearrangement

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 12153, DOI: 10.1021/jacs.7b07546

导师介绍

Gregory C. Fu

http://www.x-mol.com/university/faculty/448