5年前靠“龟”发了Science，如今又靠“乌贼”发了Nature

小时候，最怕的就是去医院打针，那细长冰冷寒光闪闪的针头看着就让人心胆俱裂。长大后慢慢知道，大多数情况下打针是不得已的选择，很多药物，特别是生物分子药物（比如胰岛素）很难做成口服药，它们在经过胃肠道时会被分解掉，而侥幸“逃过一劫”的分子也很难被吸收，这才只能选择肌肉注射或静脉注射的方式。

为了让患者少打针甚至不打针，研究者们一直在寻找更方便的给药方式。2019年，麻省理工学院（MIT）的Giovanni Traverso课题组在Science 杂志上发表论文（Science, 2019, 363, 611，点击阅读详细），从豹纹陆龟翻身的独特本领中获得灵感，开发了一种新型可口服药物递送系统。这种装置能在胃里自动调整位置，稳稳贴附在胃壁上，利用微针系统释放药物，直接将药物送入胃粘膜中，而无需担心穿孔的问题。其吸收效果堪比皮下注射，为“不挨针”的未来带来了更多可能！

新型可口服药物递送系统。图片来源：Science

近日，Giovanni Traverso课题组联合诺和诺德（Novo Nordisk A/S）的药物研发团队S. T. Buckley等人，又在Nature 杂志上发表论文，报道了一种微喷射递送（microjet delivery, MiDe）系统。该系统可以在食道、胃、肠道等不同部位精准喷射液体药物，实现了无需针头的药物递送。在大动物模型（如猪和狗）的测试中，系统成功递送了胰岛素等药物，吸收效果与皮下注射相当。这项技术不仅有望大幅减少患者疼痛，尤其是针对需要频繁用药的慢性病患者，还可能彻底改变药物治疗体验。有趣的是，与上次Science 论文一样，他们这项研究的灵感也来自动物界，只不过这次给他们启发是——乌贼。

受乌贼启发的微喷射递送系统（MiDe）。图片来源：MIT ^[1]

乌贼，又称墨鱼、墨斗鱼，属于软体动物门头足纲。它们有一种独特的“逃生”机制，当受到威胁时，乌贼通过外膜增压，迅速从体内的墨囊中定向喷出一股黑色的墨汁，遮挡捕食者的视线，从而趁机逃走。

药物递送系统示意图及两种模式。图片来源：Nature

这种行为给了研究者启发，他们开发了两种喷射模式，适用于体内不同部位，以实现定向喷射，既可单独使用，也可以和内窥镜配合使用。对于食道或小肠等狭窄管状器官，采用轴向喷射系统；而针对胃或结肠等空腔器官，则采用径向喷射系统。轴向喷射系统通过弹簧加压输送药物，并使用可溶解“触发颗粒”来激活。装置设计了两个喷嘴，以抵消喷射时产生的后坐力，确保注射阶段的稳定性。

和内窥镜配合使用的微喷射装置。图片来源：Nature

径向喷射系统则采用预加压的CO₂作为喷射气体，通过可溶解糖制品“活塞”与药物隔离。在触发溶解机制后，装置形成稳定的喷射流，并以约4 m/s的速度产生反向后坐力，在移动1 cm距离内完成所以药物释放。

自主微喷射装置。图片来源：Nature

在体外实验中，研究者对猪的脸颊、食管、胃、小肠、结肠和直肠组织样品进行了喷射研究，利用染料溶液和微型计算机断层扫描（micro-CT）评估药物递送效果。

体外实验与组织表征。图片来源：Nature

结果显示，喷嘴直径和喷射功率与药物的递送效率呈正相关。通过优化参数设置，药物可以分别成功地递送至黏膜下层、肌层及浆膜层。喷射口与组织表面之间的距离和角度对递送效果也有一定影响，但具有较大的容错范围。例如，当喷射口与组织表面的距离增至5 mm时，递送效率仅减少约20%；而当入射角相对垂直方向偏离67.5°时，递送效果仅下降约40%。

多部位微喷射递送结果。图片来源：Nature

在进一步的动物活体实验中，研究者测试了递送系统在大型动物模型中的递送效果。实验采用轴向装置搭配内窥镜，以及轴向和径向的自主装置，压力范围根据体外实验结果优化。将剂量为30 nmol的胰岛素类似物、68 nmol胰高血糖素样肽-1（GLP1）类似物分别注入猪的小肠和狗的胃部。在触发装置后，每隔固定时间采集血样，持续监测8小时。结果显示，这些递送系统的药物吸收效果与皮下注射相近，显著优于普通口服方式。同时，自主装置能够顺利通过动物的胃肠道并安全排出体外，未引起任何不良反应。

微喷射系统的体内测试。图片来源：Nature

“高速微喷射装置不仅无需针头注射，还具备显著的稳定性和容错性，即使不与组织表面直接接触，也能递送大部分剂量的药物”，G. Arrick（论文一作）表示。莱斯大学的Omid Veiseh教授高度评价了这一研究：“这项技术为胰岛素和GLP-1等大分子口服药物的开发迈出了重要一步。研究团队展示了在动物模型中实现高效生物利用度的能力，这可能对目前通过注射或静脉输注给药的许多生物制剂产生深远影响”^[1]。同时，Nature 杂志高级编辑Darren Burgess对这项研究发表了评论：“目前的实验结果仅限于临床前的动物模型，还需要进一步研究以确认其在人类中的安全性和有效性，尤其是在长期使用以及可能对胃肠道组织产生的潜在副作用方面。尽管距离临床应用还有一定距离，但论文中展示的工程技术为无痛药物输送提供了新的可能性”^[2]。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Cephalopod-inspired jetting devices for gastrointestinal drug delivery

G. Arrick, D. Sticker, A. Ghazal, Y. Lu, T. Duncombe, D. Gwynne, B. Mouridsen, J. Wainer, J. P. H. Jepsen, T. S. Last, D. Schultz, K. Hess, E. Medina De Alba, S. Min, M. Poulsen, C. Anker, P. Karandikar, H. D. Pedersen, J. Collins, N. E. Egecioglu, S. Tamang, C. Cleveland, K. Ishida, A. H. Uhrenfeldt, J. Kuosmanen, M. Pereverzina, A. Hayward, R. K. Kirk, S. You, C. M. Dalsgaard, S. B. Gunnarsson, I. Patsi, A. Bohr, A. Azzarello, M. R. Frederiksen, P. Herskind, J. Li, N. Roxhed, U. L. Rahbek, J. J. Water, S. T. Buckley & G. Traverso

Nature, 2024, DOI: 10.1038/s41586-024-08202-5

参考文献：

[1] A bioinspired capsule can pump drugs directly into the walls of the GI tract

https://news.mit.edu/2024/bioinspired-capsule-can-pump-drugs-directly-walls-gi-tract-1120    

[2] Squid-inspired jet devices deliver drugs without a need for needles

https://www.nature.com/articles/d41586-024-03767-7 

（本文由小希供稿）