厦门大学叶龙武/周波团队：铜催化不对称二炔环化/C(sp2)-H键官能团化合成轴手性四取代烯烃

轴手性化合物是许多药物分子和天然产物中的重要结构单元，同时常常被用于手性配体和催化剂等之中。发展轴手性化合物的高效构建新方法具有重要研究意义。与常见的轴手性联芳烃相比，轴手性烯烃类化合物具有较低的旋转能垒，且其烯烃双键具有一定程度的扭曲。轴手性烯烃的合成中存在区域选择性、Z/E选择性、对映选择性等一系列挑战。因此，利用新型活性中间体、通过原子经济性的方式实现轴手性烯烃的催化不对称合成具有重要价值。

近日，厦门大学叶龙武（点击查看介绍）/周波（点击查看介绍）团队与浙江大学洪鑫（点击查看介绍）课题组合作报道了手性铜催化的二炔环化/芳（杂）环对映选择性C(sp²)-H键官能团化反应。利用手性铜调控的新型远程手性诱导策略，从1,5-二炔底物出发，以廉价金属Cu(I)/SaBOX为催化剂，通过富电子苯环及芳杂环的分子间不对称C(sp²)–H键官能团化反应策略，以高原子经济性和高对映选择性构建了一系列轴手性四取代烯烃骨架（图1）。该方法首次通过烯基阳离子途径合成轴手性烯烃，并通过理论计算解释了区域选择性、Z/E选择性及对映选择性的控制途径。相关成果在线发表于Angew. Chem. Int. Ed.。

图1. 轴手性四取代烯烃的合成

首先作者以1,5-二炔1a作为模型底物与3,5-二甲氧基-1,1-联苯2a反应，对反应条件进行优化。通过一系列配体、溶剂、温度等条件的筛选，最终以80%的产率，16:1的区域选择性，大于20:1的Z/E选择性和91% ee得到轴手性四取代烯烃产物3a。

在最优条件下，作者进行了底物拓展，结果表明该反应具有广泛的底物普适性，能够以良好到优异的对映选择性得到一系列轴手性苯乙烯类产物3（图2）。此外，该反应对于不同类型的富电子苯环具有很好的兼容性。其中，苯胺类底物3am在该反应中也可以取得很好的对映选择性控制，且其绝对构型与模型产物相反。

图2. 轴手性苯乙烯的底物普适性研究

在上述底物普适性研究的基础上，作者也通过一系列尝试，成功将该策略应用于更具有挑战性的吡咯取代轴手性烯烃5（图3）和吲哚取代轴手性烯烃7（图4）等四取代烯烃骨架的构建。

图3. 吡咯取代轴手性烯烃的底物普适性研究

图4. 吲哚取代轴手性烯烃的合成

接着，作者成功以较低的催化剂当量将该反应的规模扩大到克量级，并以轴手性四取代烯烃产物5a出发进行了多种衍生化（图5）。首先，产物5a可以被氧化为吡咯酮类产物8，从而实现了轴手性到中心手性的转移。该产物的保护基可在碱性条件下移除并一锅氧化为亚胺类化合物9。该亚胺类化合物可被格氏试剂或锂试剂进攻，从而得到两类带有中心手性的轴手性烯烃化合物10和11。

此外，产物3am的保护基可以在TMSOTf作用下顺利移除，并通过后续两步反应构建硫脲骨架，从而得到手性硫脲催化剂14。进一步地，作者成功将该手性硫脲催化剂14用于不对称Micheal加成及不对称[4 + 2]环化反应中，并展示出比商业可得催化剂15更好的不对称催化效果。

图5. 放大量反应及产物衍生化

基于上述实验结果及课题组先前对铜催化1,5-二炔不对称环化反应的研究积累，通过理论计算化学研究，作者提出了可能的反应机理（图6）。首先，手性铜配合物活化1,5-二炔1f的炔酰胺部分生成中间体A，并以18.6 kcal/mol能垒发生分子内环化形成烯基阳离子中间体B。随后，富电子芳环2a进攻烯基阳离子中间体B，发生分子间C(sp²)-H键官能团化得到中间体C。该步骤为反应中的区域选择性、Z/E选择性和对映选择性控制的关键步，而其过渡态能量分别比最优路径高出2.1 kcal/mol、10.9 kcal/mol及3.2 kcal/mol。最后，通过芳构化和质子去金属化得到目标轴手性四取代烯烃产物3f。

图6. 可能的反应机理

总结

厦门大学叶龙武/周波团队报道了铜催化不对称二炔环化/芳（杂）环C(sp²)-H键官能团化反应，实现了轴手性四取代烯烃的原子经济性构建。作者利用手性铜调控的新型远程手性诱导策略控制烯基阳离子关键中间体的不对称反应，首次实现了廉价金属催化的二炔环化/分子间C–H键官能团化。值得一提的是，通过产物的进一步衍生化可以快速构建手性有机催化剂，并应用于不对称催化中。最后，作者通过理论计算解释了区域选择性、Z/E选择性及对映选择性的控制途径。

该研究工作主要由厦门大学叶龙武课题组2023级博士生翁晨勇完成，并得到课题组其他研究生和本科生的协助，理论计算部分由浙江大学洪鑫教授课题组博士生刘立高完成。厦门大学周波副教授与浙江大学洪鑫教授为共同通讯作者。研究工作得到国家自然科学基金委（22125108, 22121001, 22331004, 22301250）等的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Enantioselective Synthesis of Axially Chiral Tetrasubstituted Alkenes by Copper-Catalyzed C(sp²)–H Functionalization of Arenes with Vinyl Cations

Chen-Yong Weng, Li-Gao Liu, Miao Sun, Xin Lu, Xin Hong,* Long-Wu Ye, Bo Zhou*

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202418254

导师介绍

周波，厦门大学化学化工学院副教授，博导。2009-2013年本科就读于武汉理工大学化学系，2013-2016年硕士就读于厦门大学化学化工学院有机化学专业（导师：叶龙武教授）。2016-2019年博士就读于厦门大学化学化工学院有机化学专业（导师：叶龙武教授）。2019-2022年在美国芝加哥大学从事博士后研究（合作导师：Guangbin Dong教授）。2022年8月受“厦门大学南强青年拔尖人才支持计划（B类）”支持进入厦门大学化学化工学院工作，任副教授。目前以通讯作者及第一作者发表包括J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、ACS Catal.、Chem. Sci.等在内的研究论文20余篇。

叶龙武课题组主页：

https://lwye.xmu.edu.cn/index.htm 

https://www.x-mol.com/university/faculty/14048 

周波

https://www.x-mol.com/university/faculty/386164 

洪鑫

https://www.x-mol.com/groups/HongGroup