JACS：串联接力策略实现的烯基醇多官能化反应

芳基取代的脂肪胺作为多种重要分子的核心结构，在生物体内具有关键的作用，例如作为神经递质、激素以及药物活性成分。由于其结构的多样性和可调性，这类化合物成为合成新材料或改进现有材料的理想选择。因此，开发高效构建芳基烷基胺的合成方法具有重要的研究价值和实际意义。

最近，德州理工大学葛海波课题组成功开发了一种针对烯基醇的多官能团化反应的串联接力（sequential relay）催化策略，实现了芳胺化、氘代芳胺化以及亚甲基芳胺化等多种转化模式，能够便捷地获得多样化的芳基取代的脂肪胺类化合物。值得注意的是，该文中开发了一种针对羰基化合物全新的转化模式，能够有效促进氘的引入和亚甲基的引入，为羰基的多样化转化提供了新的手段。该催化体系具有很广泛的官能团兼容性，同时对多种烯基醇和不同骨架的胺类底物也具有良好的适用性（图1）。

图1. 烯烃的远程官能化以及羰基的官能化模式

具体工作中，作者以芳基碘苯、烯基醇以及二级胺作为底物，以Pd(OAc)₂作为金属，在四丁基四氟硼酸铵（TBA•OTf）以及甲酸钾的作用下，通过甲苯回流最终以高达98%的收率获得相应的芳胺化产物，部分底物拓展的结果如图所示（图2），可以看出不同电性以及不同取代方式的芳基碘苯都能获得相对满意的催化结果。尤为重要的是，不同骨架结构的烯基醇也能很好的兼容该催化体系，包括末端烯烃、高烯丙醇以及更长链的烯基醇底物。三取代烯烃也能很好的耐受，获得相应季碳中心的产物。苯乙烯骨架的烯基醇也能以较为满意的收率获得二芳基取代的胺类化合物。

图2. (E)-3-烯醛的不对称氢酰基化反应条件筛选

通过反应条件的进一步优化，作者最终实现了该反应体系在氘水的参与下能够以高达87%的收率以及93%的氘代率获得氘代的芳胺化产物。尤为重要的是，不同骨架的烯基醇依然能够很好的兼容该催化体系，这对于骨架多样性的氘代胺类化合物的构建提供了一种非常高效的手段（图2a）。在此基础上，通过在羰基α-位引入Aldol缩合的过程，作者能够有效利用四组分通过一锅法直接构建有价值的烯丙胺产物，且反应的选择性也较好（图2b）。

图3. 底物拓展

最后，为了深入探索反应机理，作者进行了多项控制实验和动力学实验（图3）。d-甲酸钾的实验结果表明，还原胺化的氢源来自于甲酸盐。此外，当用醇化合物9进行反应时，并未检测到目标产物，这表明该反应并不是通过醇的借氢反应来实现的，而是在体系中可能生成了羰基中间体，并作为还原胺化的前体。为进一步验证这一假设，作者制备了醛化合物10，并在最佳反应条件下进行了探索。有趣的是，当使用2 mol %的钯催化剂时，仅获得微量目标产物；而当钯催化剂的用量增加至30 mol %时，反应效率显著提高。这表明甲酸钾/Pd(II)体系确实能够有效促进羰基化合物的还原胺化。至于为何出现这样的结果，作者认为可能是由于控制反应的催化体系并不能完全模拟标准反应体系。在标准反应中，在醛生成时能伴随等量质子的产生，这质子对于还原胺化至关重要。在Pd(II)/HCOOK的还原体系中，还原胺化会伴随着等量氢氧根离子的生成，这一过程在质子的存在下可以顺利进行，但在缺乏质子的情况下，最终会形成Pd(0)，从而导致反应终止。在对照实验中，由于没有质子中和生成的氢氧根离子，反应因此停止。为了验证这一点，作者在对照实验中加入了2当量的氯化铵，最终目标产物以92%的收率分离出来。此外，需要指出的是，当钯催化剂的用量增加至30 mol %时，产物收率几乎翻倍，这进一步说明质子在还原胺化过程中起到了关键作用。因为当Pd(II)被还原为Pd(0)时，也会产生等量的质子，而这些质子能够促进额外几乎等量目标产物的生成。为了探究醛中间体在反应过程中是积累还是快速的转化，文中进行了动力学实验（图3e）。结果显示，醛在反应中始终保持在非常低的浓度，表明其进一步转化的速度非常快。作者认为羰基中间体的这种“缓慢释放-快速转化”的模式有利于α-官能团化优先于直接还原胺化。为了验证此说法，作者合成了醛中间体进行反应，结果发现产物的氘代率明显降低（图3f），说明醛中间体的低浓度，是实现优先进行α-官能化的关键原因。

图4. 反应机理研究

基于上述结果，作者提出了一种合理的双催化循环反应机理（图4g）。首先是季铵盐促进的、纳米Pd催化的远程芳基化过程，形成中间体Int 1。接着，还原过程由Pd/甲酸盐在体系内生成的“Pd−H”物种来介导，这一过程涉及Int 2的直接还原生成产物4，与官能化-还原途径生成产物5或6之间的竞争。机理研究表明，醛中间体在反应中一直保持极低的浓度，而这也是实现α-官能化优先于直接还原胺化反应的原因。

小结

葛海波教授团队成功实现了烯基醇的芳基化反应，同时伴随导向基团的转化，构筑了具有多样性骨架的芳基脂肪胺衍生物。在此基础上，通过实现羰基的α-位的官能化及后续的自身转化，该团队高效地实现了烯基醇的多重官能化，得到了多种极具实用价值的分子结构。这种利用单一催化体系获取多种芳基脂肪胺的方法，极有可能对众多目标分子的合成方式产生深远影响。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Multifunctionalization of Alkenyl Alcohols via a Sequential Relay Process

Chong Liu, Ling Wang, and Haibo Ge*

J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 30733–30740, DOI: 10.1021/jacs.4c09522