Nat. Commun.：原子力显微镜揭示糖链如何“结构激活”HPV病毒并助其侵入宿主细胞

人乳头瘤病毒（Human Papillomavirus，HPV）是一种无包膜的DNA病毒，可感染皮肤或黏膜的鳞状上皮，导致从无症状感染到肛门生殖器或口咽癌等多种疾病，尤其是高危型HPV（如HPV-16）与癌症密切相关。据估计，每年约有63万例新增HPV相关癌症病例，对全球公共健康造成了严重威胁。尽管针对HPV的预防性疫苗已得到广泛应用，但对于尚未接种疫苗的人群以及已感染HPV的患者，仍亟需开发新的治疗手段来对抗HPV感染及其相关癌症。

近日，荷兰格罗宁根大学Wouter Roos教授团队联合国际合作伙伴在Nature Communications 期刊上发表研究论文，通过原子力显微镜（AFM）纳米压痕技术，结合病毒学检测和氢/氘交换质谱（HDX-MS），深入探讨了HPV外壳蛋白与宿主细胞表面糖胺聚糖（尤其是硫酸乙酰肝素，HS）的相互作用，以及这种结合如何在病毒感染早期发挥作用。

研究表明，在HPV入侵宿主细胞的初期，HPV通过与宿主细胞表面的糖胺聚糖HS结合触发了HPV病毒的“结构激活”。AFM成像和单病毒纳米压痕实验显示，HS分子的长度对这一过程起到了关键作用。只有足够长的HS多糖链才能够同时作用于HPV衣壳蛋白L1上的多个结合位点，进而触发病毒衣壳的“结构激活”。这一激活过程使HPV病毒衣壳整体软化并发生尺寸膨胀。进一步的HDX-MS实验揭示了HS多糖链与HPV衣壳蛋白L1结合后产生了一种类似“钳形力”的作用。这种力稳定了原本动态变化的L1连接臂 (C-terminal arm)，并使其处于伸展状态，从而导致HPV衣壳整体尺寸膨胀并变得更加柔软。这一“结构激活”促进了HPV衣壳上关键受体位点（如衣壳蛋白L2的N端）的暴露，为HPV进入宿主细胞时的受体切换及后续入侵步骤创造了有利条件。

图1. HS结合HPV衣壳蛋白L1引起结构激活的示意图。衣壳蛋白L1五聚体间通过柔性的连接臂（C-terminal arm）相连，从而导致相邻五聚体间的彼此靠近和远离的动态变化。长的HS与五聚体上多个结合位点的结合使柔性连接臂稳定与最延伸的构象中，引起结构激活，导致HPV病毒整体尺寸增大和变软。图片来源：Yuzhen Feng

本研究明确了HPV通过结合宿主糖胺聚糖实现“结构激活”的分子机制，采用生物物理学方法，为理解病毒感染初期的关键步骤提供了全新视角。此外，这一发现为开发新型小分子抑制剂奠定了基础。这类抑制剂可以通过阻断HPV衣壳的动态变化机制，从而有效减少病毒感染的风险，为HPV相关疾病的预防和治疗提供了创新性的解决方案。

荷兰格罗宁根大学Wouter H. Roos教授、德国明斯克大学Mario Schelhaas教授、德国结构系统生物学中心Charlotte Uetrecht研究员为本文通讯作者，格罗宁根大学博士生冯玉振（Yuzhen Feng）、明斯克大学Dominik van Bodegraven博士、捷克科学院微生物研究所Alan Kadek博士为共同第一作者。研究得到了欧盟Horizon 2020计划ViruScan项目，德国研究基金会(DFG)等的资金支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Glycan-induced structural activation softens the human papillomavirus capsid for entry through reduction of intercapsomere flexibility

Yuzhen Feng, Dominik van Bodegraven, Alan Kádek, Ignacio L. B. Munguira, Laura Soria-Martinez, Sarah Nentwich, Sreedeepa Saha, Florian Chardon, Daniel Kavan, Charlotte Uetrecht, Mario Schelhaas & Wouter H. Roos 

Nat. Commun., 2024, 15, 10076, DOI: 10.1038/s41467-024-54373-0