宋秋玲教授课题组ACS Catal.：钯催化2,1-硼氮杂萘的B-H键芳基/烯基化

芳烃普遍存在于小分子药物和功能材料的结构中，其中通过碳原子取代制备芳烃等电子体已成为药物化学及材料科学中在不显著改变先导化合物结构的情况下提高性能的有效策略，特别是用一个硼原子和一个氮原子取代芳环中的碳碳双键实现对分子性质调控。2,1-硼氮杂环芳香化合物既是其中重要典例，2,1-硼氮杂环芳香化合物是由B-N键取代芳环中一个C=C键而得到的（图1 A），经取代，使得芳环实现了电荷分离，在分子内形成了硼氮偶极，从而影响分子性质, 特别是光学性能、电子云分布、氧化还原电势、生物活性等。目前，2,1-硼氮杂环芳香化合物在材料、催化、生物医学、有机合成上广受关注。但值得注意的是，大多数已知的涉及2,1-硼氮杂环化合物中硼位置的转化依赖于高活性的卤化硼或强亲核试剂（图1 B），这极大地限制了底物的范围。由于2,1-硼氮杂萘对空气和水都相对稳定，B-H键衍生化可能是解决这一差距和实现硼取代复杂性的理想方法。然而，这种B-H键的直接转化仍然具有极大的挑战性，特别是对于2,1-硼氮芳香杂环。此前只有三例B-C键合成策略被报道（图1 C）。探索高底物范围、高收率的2,1-硼氮杂环化合物中B-H键官能团化，完成B-C键的构建的策略仍然是一个挑战。

福州大学宋秋玲（点击查看介绍）课题组一直致力于有机硼化学领域研究（Acc. Chem. Res., 2021, 54, 2298-2313）。近年来，在硼氮杂芳烃的合成与手性构筑方面取得了一系列成果（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 10048-10053; Nat. Commun. 2023, 14, 4438; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202313388; Chem 2024, 10, 317-329; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202318613; Nat. Chem. 2024, 16, 1312–1319）。近日，宋秋玲教授课题组在ACS Catalysis 上报道了一种钯催化的2,1-硼氮杂萘和C(sp²)-X （X = I、Br和OTf）的交叉偶联反应（图1 E）。

图1. 研究背景与本文工作

作者首先对钯催化B-H键芳基/烯基化反应的条件进行了筛选和优化。在获得的最佳反应条件后，作者对反应底物的兼容性进行了考察（图2）。确定反应不仅可以实现C(sp²)-OTf键、C(sp²)-Br键、C(sp²)-I键与2,1-硼氮杂萘B-H键的交叉偶联，还适用于多种具有电子中性、给电子或吸电子取代基的亲电试剂底物与2,1-硼氮杂萘或其并环衍生物进行C-B键交叉偶联。值得注意的是，其他含苯环、吲哚、苯并噻吩和吡咯的多环硼氮杂环化合物也均能反应，以较高的产率获得芳基化产物。

图2. C(sp²)-X 与2,1-硼氮杂萘偶联反应的底物范围

其后，作者以邻氨基苯乙烯、¹⁰BF₃为原料合成含¹⁰B的2,1-硼氮杂萘为原料，在标准的反应条件下与系列亲电试剂偶联，合成了一系列高丰度¹⁰B的2,1-硼氮杂环化合物（图3），说明了该策略在含¹⁰B的硼氮杂环化合物的合成上具有较好的可行性。

图3. 含¹⁰B的硼氮杂环化合物的合成

紧接着，作者通过生物相关复杂分子的后期修饰，碘化、交叉偶联等衍生化以及活性分子电子等排体的合成，进一步证明了该方法的实用性。此外，对于通过烯化反应合成具有光学性质的3af和4i，作者对3af的光学性质进行了初步的探索。实验显示当溶液含水比例从40%增加到99.9%时，荧光强度显著增强，表明这些分子具有成为新型AIE单元的潜力（图4）。

图4. 生物活性化合物或药物分子的后期功能化、转化及AIE效应的测试

为了阐明反应机理，作者使用Pd(II)络合物13进行当量反应和作催化剂参与反应，均能获得目标产物，而Pd(II) 阳离子络合物14在相同反应温度下则难以获得，过程说明了反应可能经过了氧化加成中间体13，排除了涉及转金属化及生成Pd(II)阳离子的反应过程。此外，也进行了KIE效应的研究，采用Pd(II)络合物15与2,1-硼氮杂萘进行实验，测试Int II到Int III-A反应过程的速率，发现该步骤没有明显的同位素效应（kH/kD = 1.07），该步骤可能并非反应决速步。为了进一步阐明机理，作者与南方科技大学余沛源教授（点击查看介绍）合作进行了密度泛函理论计算（DFT）。计算从Int II开始，讨论了几种不同的反应途径，并指出针其中C-B键的有利途径（图5 D 黑线），即C-B键通过四元环σ-键转化过渡态TS2-A形成，相对于Int II，能垒为14.3 kcal/mol，生成终产物3b和中间产物Int III-A。

图5. 机理实验

小结

宋秋玲课题组开发了一种钯催化的B-H键芳基/烯基化策略，实现了各种亲电试剂和2,1-硼氮杂萘的偶联，获得了硼位置取代的2,1-硼氮杂萘化合物。这种催化转化表现出了广泛的底物范围，并且为合成富含¹⁰B的2,1-硼氮杂萘化合物和生物活性分子的电子等排体提供了一条实用的途径。

相关研究成果近期发表在ACS Catalysis 上，论文的通讯作者为福州大学化学学院宋秋玲教授、杨凯副研究员和南方科技大学余沛源教授。论文的第一作者是福州大学2024届本科生张圳，本科生苏培文对实验部分做出了重要贡献，南方科技大学姜丹丹博士对理论计算部分做出了重要贡献。该研究工作得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金、福建省自然科学基金以及福州大学的大力支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Pd-Catalyzed B–H Aryl/Alkenylation of 1,2-Azaborines

Zhen Zhang, Dandan Jiang, Peiwen Su, Kai Yang*, Peiyuan Yu*, Qiuling Song*

ACS Catal. 2024, 14, 16996–17003, DOI: 10.1021/acscatal.4c04576

导师介绍

宋秋玲

https://www.x-mol.com/groups/song_qiuling 

余沛源

https://www.x-mol.com/groups/yu_peiyuan