山东大学典龙阳课题组：突破经典Sandmeyer反应，三步变一步，实现光介导直接脱硝基氯化反应

众所周知，硝基芳烃是一种丰富的化学原料，经常出现在有机骨架中，也是非常重要的合成中间体。它们很容易通过经典的芳烃硝化反应合成。硝基芳烃转化为相应的芳基氯化物需要分三步进行：1）使用过量还原剂将硝基芳烃还原为苯胺，2）重氮化形成相应的重氮盐，3）然后在酸性条件下氯化，即Sandmeyer 反应。该反应过程中形成高能的重氮盐中间体，在大规模操作过程中具有潜在的安全隐患。此外，使用亚硝酸盐水溶液会导致 N-亚硝胺的形成，对环境和健康造成风险。国际上很多课题组对经典Sandmeyer反应进行改良，例如2022 年，Cornella及其同事在Nature Chemistry 上报道了通过苯胺与吡喃试剂 (pyry-BF₄) 形成吡啶盐，直接对杂芳胺进行脱氨氯化，生成氯杂芳烃（Nat. Chem., 2021, 14, 78-84, 点击阅读详细）。2024年4月，Ritter 团队在Science 发表了一项研究，开发了一种硝酸盐还原过程，通过使用四丁基氯化TBACl和当量氯化亚铜CuCl原位生成的TBA[CuCl₂] 形成瞬态芳基重氮盐，实现苯胺和氨基杂环的直接氯化，从而避免重氮盐的积累（Science, 2024, 384, 446-452, 点击阅读详细）。

然而，这些策略不能从根本上改变合成步骤长、副产物多等困境，在温和的反应条件下进行普遍有效的脱硝氯化反应具有非常重要的意义。光激发廉价过渡金属催化功能团转化反应引起了越来越多的关注，它为化学反应提供了一种简单、温和、有效的方法，不需要外源光催化剂或高温。典龙阳课题组在前期工作（Org. Lett. 2023, 25, 4576–4580）基础上，开发了一种从硝基芳烃直接合成氯代芳烃的新策略。在室温近可见光照射下，利用廉价三氯化铁FeCl₃ 催化硝基芳烃直接脱硝氯化反应得到相应的芳基氯化物（方案 1-III）。该过程中，使用氯化镁作为氯源，4A分子筛作为添加剂。该策略适用于一系列含有吸电子基、供电子基团和杂环硝基苯类化合物，具有非常广泛的底物拓展性和官能团耐受性。而且该方法能够应用到硝基苯类药物分子的后期修饰，实现相应的直接脱硝基氯化反应，具有非常重要的应用价值。

光介导直接脱硝基氯化反应推测的反应机制。图片来源：Green Chem.

近日，山东大学典龙阳教授（点击查看介绍）课题组在国际核心期刊Green Chemistry 在线发表了研究论文，提出了光诱导铁催化直接脱硝氯化反应的合理机理。首先，铁配合物A经历光激发形成激发态B，随后进行配体到金属的电荷转移过程（LMCT），生成二价铁（II）物种C和高反应性氯自由基D。同时，硝基芳烃和Mg²⁺形成路易斯酸碱配合物E，接受氯自由基D物种形成“类迈森海默”过渡态F，得到最终的芳基氯化物，释放出∙NO₂自由基物质G。随后，铁（II）物种C和氧化∙NO₂自由基物质G之间发生单电子转移（SET）过程，产生-NO₂阴离子和铁（III）物种A的再生，然后进行下一个催化循环。

光介导直接脱硝基氯化反应。图片来源：Green Chemistry

总之，该研究成功实现了硝基芳烃的新型光诱导铁催化直接脱硝氯化反应过程。如报告中所述，各种不同取代的（杂）硝基芳烃可以在可见光照射下高效地进行直接脱硝氯化，而无需昂贵或有毒的试剂。此外，带有多功能基团和活性中心的药物分子已被证明可以使用既定方法选择性地进行后期直接脱硝氯化，从而生成相应的氯代产物。该方法突破了经典Sandmeyer 反应，三步变一步，成为从硝基（杂）芳烃直接脱硝基构筑氯代（杂）芳烃的新策略，具有很强的可扩展性、安全性、高效率和稳健性。

硕士三年级研究生邓明静主要完成了相关工作，博士一年级研究生刘珂、硕士一年级研究生马照伦等同学做出了重要贡献，典龙阳教授为该论文的唯一通讯作者。该研究获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金、山东省泰山学者青年专家项目、山东省海外优秀青年基金、山东省自然科学基金等项目资助和微生物技术国家重点实验室的大力支持。山东大学微生物技术国家重点实验室是第一和通讯作者单位。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Photo-Induced FeCl₃-catalysed direct denitrative chlorination of (hetero)nitroarenes at room temperature

Mingjing Deng, Ke Liu, Zhaolun Ma, Guanzhong Luo, Longyang Dian

Green Chem., 2024, DOI: 10.1039/D4GC04210G

典龙阳教授实验室诚邀具有药物化学、有机合成方法学、微生物学和生物酶催化等相关背景的研究人员（博士后，硕士、博士研究生）共同开展相关的研究。

https://www.mbtechinst.qd.sdu.edu.cn/info/1104/2576.htm    

感兴趣的同学请直接邮件联系：longyang_dian@sdu.edu.cn

导师介绍

典龙阳

https://www.x-mol.com/groups/longyang-dian